(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111321721.9 (22)申请日 2021.11.09 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 帅心涛　杜丽华　贺浩哲　钟汇海　 林敏钊　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 赵崇杨 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/405(2006.01) A61K 31/4188(2006.01)A61K 31/4245(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61P 15/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种谷胱甘肽敏感的纳米载药系统及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种谷胱甘肽敏感的纳米载 药系统及其制备方法和应用。 该纳米载药系统是 以金属有机框架化合物Cu ‑BTC为载体， 包封吲哚 胺2， 3‑双加氧酶抑制剂和一氧化氮供体得到。 采 用对谷胱甘肽敏感的纳米金属有机框架化合物 Cu‑BTC作为纳米载体介导一氧化氮和小分子吲 哚胺‑2， 3‑双加氧酶抑制剂协同免疫治疗肿瘤， 吲哚胺‑2， 3‑双加氧酶抑制剂和一氧化氮协同调 节了肿瘤免疫抑制微环境， 显著提高了细胞毒性 T淋巴细胞含量和减少调节性T细胞数量， 从而实 现高效的肿瘤免疫治疗效果， 克服了现有技术中 单独使用吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂进行免疫 治疗的效果有限的问题， 也为实体肿瘤的免疫疗 法提供一种新型、 高效的治 疗药物。 权利要求书1页 说明书6页 附图4页 CN 113995854 A 2022.02.01 CN 113995854 A 1.一种谷胱甘肽敏感的纳米载药系统， 其特征在于， 所述载药系统以金属有机框架化 合物Cu‑BTC为载体， 包封吲哚胺 2， 3‑双加氧酶抑制剂和一氧化氮供体。 2.根据权利要求1所述纳米载药系统， 其特征在于， 所述吲哚胺2， 3 ‑双加氧酶抑制 剂包 括BMS‑986205、 INCB24360、 NLG919、 1‑甲基‑D‑色氨酸中的任一种。 3.根据权利要求1所述纳米载药系统， 其特征在于， 所述一氧化氮供体包括s ‑亚硝基硫 醇、 有机亚硝酸盐、 N ‑偶氮烯二醇类化 合物、 硝基苯中的一种或几种。 4.权利要求1～3任一所述纳米载 药系统的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： S1.将吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂、 一氧化氮供体、 金属有机框架化合物Cu ‑BTC溶于 二甲基亚砜中， 第一次混匀， 后加入聚醚F127， 第二次混匀； S2.将步骤S1制备的溶液以100～150 μL/min的速度， 滴加到去离子水中， 静置2～8h， 真 空蒸发、 透析、 冷冻干燥， 得到所述纳米载 药系统。 5.根据权利 要求4所述方法， 其特征在于， 步骤S1所述吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂、 一 氧化氮供体、 金属有机框架化合物Cu ‑BTC、 二甲基亚砜、 聚醚F127的用量比为3～6mg： 3～ 6mg： 10～3 0mg： 1～3mL： 6 0～120mg。 6.根据权利 要求4所述方法， 其特征在于， 步骤S1所述第一次混匀室温搅拌0.5～2h； 所 述第二次混匀为室温搅拌2 ～4h。 7.根据权利要求4所述方法， 其特征在于， 步骤S2所述透析为在截留分子量MWCO＝ 3500Da的纤维素透析袋中透析48～ 96h去除有机溶剂和游离药物。 8.根据权利 要求4所述方法， 其特征在于， 步骤S2所述冷冻干燥的温度为－50℃～－10 ℃， 时间为 4～8h。 9.权利要求1～3任一所述纳米载药系统或权利要求4～7任一所述方法制备得到的纳 米载药系统在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.根据权利要求9所述应用， 其特 征在于， 所述肿瘤为 三阴性乳腺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113995854 A 2一种谷胱甘肽敏感的纳米载药系统及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药物递送技术领域， 具体地， 涉及一种谷胱甘肽敏感的纳米载 药系统及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]免疫疗法在临床治疗各种实体肿瘤如黑色素瘤、 肾细胞癌(RCC)和非小细胞肺癌 (NSCLC)中显示出很强的抗肿 瘤活性。 肿瘤免疫治疗通过主动或被动方式诱导机体产生肿 瘤特异性免疫反应， 抑制肿瘤增长， 防止肿瘤复发或转移。 迄今报道的有效肿瘤免疫治疗策 略主要包括免疫检查点阻断(ICB)， 过继T细胞疗法(ACT)， 肿 瘤特异性疫苗， 小分子免疫调 节药物的应用。 [0003]在众多的治疗策略中， 吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶(IDO)的抑制受到广泛关注， 因其在 介导肿瘤免疫逃逸中起到关键性作用。 吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶催 化色氨酸(Trp)降解为犬尿 氨酸(Kyn)， 而犬尿氨酸会抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能， 激活调节性T细胞(Treg)。 吲哚胺‑2， 3‑双加氧酶强大的免疫调节功能归因于色氨酸 “饥饿”和犬尿氨酸水平的积累。 相比于传统的常规治疗手段， 吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制发展为一种很有前景的肿瘤免疫 治疗方法， 但这种免疫治疗效果是有限的， 这是 由于在肿瘤免疫逃逸中， 效应T淋巴细胞例 如辅助性T细胞(CD4+)和细胞毒性淋巴细胞(CTLs)在肿瘤部位具有较低的浸润。 因此， 为了 增强临床治疗效果， 吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶(IDO)抑制需要协同其他能促进抗肿瘤T淋巴细 胞肿瘤浸润的治疗手段， 联合治疗已成为提高抗肿瘤 疗效的有效途径， 如联合化疗、 光动力 治疗或放疗等[Seeber  A,Klinglmair  G,Fritz J,et al.High IDO‑1expression  in  tumor endothelial  cells is associated  with response  to immunotherapy  in  metastatic  renal cell carcinoma.Cancer  sci.2018,109,1583 ‑1591.]、 [ Xing L,Gong  J H,Wang Y,et al.Hypoxia alleviation ‑triggered  enhanced  photodynamic  therapy  in combination  with IDO inhibitor  for preferable  cancer therapy.B iomaterials   2019,206,170 ‑182.]、 [Liu  M,Li Z,Yao W,et al.IDO inhibitor  synergized  with  radiotherapy  to delay tumor growth  by reversing  T cell  exhausti on.MOL.MED.REP.2020,21,4 45‑453.]。 [0004]一氧化氮(NO)作为一种多功能信号分子在肿瘤的形成和进展中发挥着重要作用。 一氧化氮不仅可以通过线粒体和DNA损伤诱导各种肿瘤的凋亡， 还可以调节肿瘤免疫微环 境。 但一氧化氮与吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制协同用于肿瘤免疫 治疗尚未有研究。 发明内容 [0005]本发明针对现有技术中存在的不足， 旨在 提供一种谷胱甘肽敏感的纳 米载药系统 及其制备方法和应用。 本发明采用对谷胱甘肽敏感的纳米金属有机框架 化合物Cu ‑BTC作为 纳米载体介导一氧化氮和小分子吲哚胺 ‑2， 3‑双加氧酶抑制剂协同免疫治疗肿瘤， 靶向小 分子药物至肿瘤区域， 增强肿瘤免疫 治疗效果。说　明　书 1/6 页 3 CN 113995854 A 3