(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111286443.8 (22)申请日 2021.11.02 (71)申请人 安徽工业大学 地址 243002 安徽省马鞍山市花 山区湖东 路59号 (72)发明人 颜庭轩　宋杏芳　韩新亚　王双寿　 卞金磊　卢旭明　吴斌斌　方纬宏　 (74)专利代理 机构 长沙新裕知识产权代理有限 公司 43210 代理人 赵超 (51)Int.Cl. C07D 311/30(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 9/12(2006.01)A61P 29/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 39/06(2006.01) (54)发明名称 一种超临界增强溶液分散法制备芹菜素纳 米颗粒的方法 (57)摘要 本发明公开了一种超临界增强溶液分散法 制备芹菜素纳米颗粒的方法。 本发 明使用高压泵 不断将CO2打入高压结晶釜， 使其达到超临界状 态， 通过CO2雾化溶液液滴， 同时超临界CO2溶解 排出有机溶剂， CO2作为反溶剂促使芹菜素结晶 成核。 相比传统喷雾干燥、 反溶剂结晶、 机械粉碎 等工艺， 本发明操作简单、 生产周期短， 绿色环 保， 适用于热敏性药物。 采用混溶剂可有效提高 溶液过饱和度， 进而提高药品产率、 纯度， 通过工 艺参数调节， 得到一种纯度高、 粒度分布窄、 收率 高、 形貌可控的无定型芹菜素纳米颗粒， 无定型 芹菜素纳米颗粒的溶出度、 药理活性有显著改 善， 拓展了其在注射给药、 肺部给药等方面应用。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 113956225 A 2022.01.21 CN 113956225 A 1.一种超临界增强溶液分散技术制备无定型芹菜素纳米颗粒的方法， 其特征在于， 包 括如下步骤： S1、 打开CO2进气阀门， 同时关 闭其他阀门， 检查高压结晶系统气密性， 设置釜 内压力、 温度参数， 启动加热系统， 待达到预设温度后， 打开高压泵将CO2打入釜中直至预设 压力， 打开CO2出口阀维持CO2出口气体一定流速， 维持釜内压力、 温度； S2、 使用混溶剂溶解 芹菜素得到3 ‑5mg/mL的芹菜素溶液， 增加CO2流量至指定流速， 同时以一定流速泵入芹菜素 溶液， 待溶液全部进入釜中， 降低CO2流量至预设流速， 维持一定时间直至釜内溶剂全部排 干， 关闭CO2进口阀门， 关闭加热器， 降至常压后， 打开 釜盖取出芹菜素颗粒； 其中， 配置芹菜 素溶液时， 所述混溶剂为DMSO和丙酮按照体积比1:10混溶。 2.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 步骤S1中， 釜内压力范围为5 ‑40MPa， 温度 范围为30‑60℃； 未通入芹菜素 溶液时的CO2流速为1LPM 。 3.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于： 步骤S2中， CO2通过同轴喷嘴的外轴喷入釜 内， 芹菜素溶液通过内轴喷入釜内， CO2流速5‑10LPM， 芹菜素溶液流速为1mL/min； 待溶液泵 入完毕， 降低CO2流速至1LPM， 通入时间为1h 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113956225 A 2一种超临界增强溶液分散法制备芹菜素纳米颗粒的方 法 技术领域 [0001]本发明属于制药工程领域， 涉及一种超临界增强溶液分散法制备芹菜素纳米颗粒 的方法。 背景技术 [0002]芹菜素(4,5,7三羟基黄酮)， 又称芹黄素， 广泛存在于多种植物中， 以芹菜中的含 量最高， 属于黄酮 类药物。 芹菜素结构式如图1所示， 具有三个羟基取代的黄酮， 大量文 献报 道了其具有广泛的药 理活性， 如抗氧化、 抗高血压、 抗菌、 抗炎甚以及抗肿瘤活性等， 在临床 使用中可通过经皮给药、 肺部给药以及注射给药等方式到达病灶。 然而上述给药方式对药 物粒径、 晶型、 溶解度均有较高要求， 不同给药方式对粒度范围要求也不一样， 如注射给药 要求粒度范围一般在100 ‑800nm， 肺部给药粒度范围在1 ‑5 μm， 口服给药粒度范围较宽但应 注意在不同的疾病治疗过程中粒度范围对药物溶解度、 溶出度甚至生物利用度有较大影 响， 因此在制剂工艺中应注意 不同给药方式对药物晶型以及粒度的具体要求。 [0003]通过超临界流体增强溶液分散技术(本发明使用的结晶装置示意图见图2)， 可制 备得到粒度均一的药物颗粒， 且在制备过程中无需或需少量有机溶剂即可制备纳米颗粒， 通过压力、 温度、 浓度、 流速、 溶剂种类等工艺参数调节可制备得到纳微颗粒， 由于超临界 CO2对有机溶剂溶解度极高， 得到的产品有机溶剂残留极低， 满足药典对药物溶剂残留 的要 求。 [0004]原料药工业以及药物制剂领域常用有机溶剂作为溶媒， 传统技术如喷雾干燥、 真 空干燥、 真空冷干燥等技术面临着溶剂残留， 药物容易 失活以及操作周期 长等缺点， 而超临 界流体技术可避免以上缺点， 且制备得到颗粒粒度均一、 尺 寸较小尤其适合肺部给药、 注 射 给药等对粒度要求较高的给药方式。 在超临界流体技术制备药物微粒过程中， 药物颗粒 的 粒度、 纯度以及产率等除了和常规工艺参数有关， 还与溶解药物的溶媒有着重要关系， 因 此， 确定合理的工艺 参数， 找到一种适宜的溶媒同样很 重要。 发明内容 [0005]本发明的目的在于克服现有技术的不足， 提供一种超临界增强溶液分散法制备芹 菜素纳米颗粒的方法。 [0006]本发明上述目的通过如下技 术方案实现： [0007]一种超临界增强溶液分散技术制备无定型芹菜素纳米颗粒的方法， 包括如下步 骤： S1、 打开CO2进气阀门， 同时关闭其他阀门， 检查高压结晶系统气密性， 设置釜内压力、 温 度参数， 启动加热系统， 待达到预设温度后， 打开高压泵将CO2打入釜中直至预设压力， 打开 CO2出口阀维持CO2出口气体 一定流速， 维持釜内压力、 温度； S 2、 使用混溶剂溶解芹菜素得到 3‑5mg/mL的芹菜素溶液， 增加CO2流量至指定流速， 同时以一定流速泵入芹菜素溶液， 待溶 液全部进入釜中， 降低CO2流量至预设流速， 维持一定时间直至釜内溶剂全部排干， 关闭CO2 进口阀门， 关闭加热器， 降至常压后， 打开釜盖取出芹菜素颗粒； 其中， 配置芹菜素溶液时，说　明　书 1/5 页 3 CN 113956225 A 3