(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111408982.4 (22)申请日 2021.11.23 (71)申请人 中山大学 地址 510006 广东省广州市大 学城外环东 路132号中山大 学药学院 (72)发明人 赵春顺　黄艳娟　陈杰　 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 47/52(2017.01) A61K 31/145(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 49/00(2006.01) (54)发明名称 一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或 锌载体及制备和应用 (57)摘要 本发明属于药物制剂和前药化合物领域， 具 体涉及一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的金 属‑光敏剂配位递药系统和制备方法， 以及该递 药系统在实体瘤中的成像、 诊断和治疗应用。 本 发明的递药系统由外层的高分子亲水二乙基二 硫代氨基甲酸前药修饰在金属 ‑光敏剂配位载体 的表面制得， 经体内外药效实验证明， 具有实体 瘤增强的化疗和光动力联合疗效和成像、 诊断功 能。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 114099674 A 2022.03.01 CN 114099674 A 1.一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌递药载体， 其特征在于， 包含二乙基二 硫代氨基甲酸前药以及铜或锌纳米载体， 所述二乙基二硫代氨基甲酸前药为共价偶联在亲 水高分子链上 的聚合物前药； 所述铜或锌载体中包含金属离子及光敏剂， 其中金属离子可 以是以下一种或多种： 铜离子、 锌离子， 光敏剂带有羧基、 硼酸基、 吡啶、 或咪唑等一种或几 种配位基团， 二 者通过铜或锌离 子与配体的配位作用制备。 2.根据权利要求1所述的一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌递药载体， 其特 征在于， 其制备 过程包括以下几个步骤： A、 合成二乙基二硫代 氨基甲酸高分子聚合物前 药； B、 通过溶剂热法制备铜或锌离子与光敏剂的配位； 具体为将铜/锌离子和配体光敏剂 分散在N， N二甲基甲酰胺和无水乙醇混合溶剂中， 80℃加热4h制备微米级金属有机骨架材 料， 再通过高压均质及反复超声将粒径缩小至纳米级别； 其中铜或锌离子与光敏剂的投料 比例大于或等于4∶ 1； C、 将合成的二乙基二硫代氨基甲酸高分子聚合物前药与纳米级金属有机骨架材料在 水溶液中混合搅拌， 聚合物前药通过物理吸 附或配位相互作用组装在铜离子或锌离子 ‑光 敏剂配位纳米载体上； D、 通过多次离心法除去游离的二乙基二硫代氨基甲酸高分子聚合物前药， 即制得上述 递药载体。 3.根据权利要求2所述的一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌递药载体， 其特 征在于， 所述制备的纳米级金属有机骨架材 料的粒径为10～5 00nm。 4.根据权利要求1所述的一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌递药载体， 其特 征在于， 所述二乙基二硫代氨基甲酸高分子聚合物前药是通过 “二乙基二硫代氨基甲酸 ‑刺 激响应敏感键 ‑高分子聚合物 ”的偶连方式合 成的； 所述刺激响应敏感键包括但不限于可响 应于谷胱甘肽、 反应活性氧、 肿瘤组织高表达的酶等化学键； 所述肿瘤组织高表达的酶包括 但不限于组织蛋白酶、 基质金属蛋白酶、 豆荚蛋白酶等。 5.根据权利要求3所述的一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌递药载体， 其特 征在于， 所述高分子聚合物为透明质酸、 葡聚糖、 海藻酸钠、 硫酸软骨素、 壳聚糖、 羧甲基壳 聚糖、 右旋糖苷等； 所述高分子聚合物的分子量 为3k～10 0w。 6.根据权利要求1所述的一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌递药载体， 其特 性在于， 所述光敏剂为近红外光敏剂， 最大发射波长为600～8 00nm， 所述激活光敏剂的近红 外光激光功率 为10～250mW cm‑2； 所述近红外光持续时间为10秒～10分钟。 7.根据权利要求1 ‑7任一项所述的一种载二乙基二硫代氨基甲酸前药的铜或锌递药载 体在制备用于实体肿瘤治疗药物中的用途。 8.根据权利要求7所述的用途， 其特征在于， 二乙基二硫代氨基甲酸前药在肿瘤部位刺 激响应断键， 释放二乙基二硫代氨基甲酸原形药， 其争夺铜或锌配位载体中的铜离子或锌 离子， 形成具有抗肿瘤活性的铜离子或锌离子络合物， 与此同时， 光敏剂释放出来， 实现化 疗‑光动力治疗的协同。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114099674 A 2一种载二乙基二硫代氨基 甲酸前药的铜或锌载体及制备和 应用 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂和前药化合物领域， 具体涉及一种载二乙基二硫代氨基甲酸 前药的金属 ‑光敏剂配位递药载体的制备方法， 以及该递药系统在实体瘤中的成像、 诊断和 治疗应用。 背景技术 [0002]严峻的肿瘤发病形势对抗癌药物的研发提出了急迫的需求， 但是一款新型抗癌药 物从实验室研究到上市耗时长， 经济成本巨大， 失败风险高。 从效率和经济成本来看， 从已 经获批的药物中寻找具有抗癌潜力的药物， 由于这类药物制备工艺成熟、 临床安全性数据 充分， 是极具潜力的策略。 [0003]戒酒药双硫仑是美国FDA批准的第一款用于酒精成瘾戒断的药物， 距今在临床上 已经有 60多年的应用历史， 有丰富的临床安全性数据积累。 二乙基二硫代氨基甲酸是 戒酒 药物双硫仑的体内代谢产 物， 其和二价铜或锌离子能络合形成具有强大抗肿瘤活性的铜络 合物或锌络合物。 上述络合物具有强大且广谱的抗癌效果， 其抗癌活性大大强于双 硫仑。 但 由于人体肿瘤部位的铜/锌元素浓度太低， 直接递药双硫仑难以在肿瘤部位形成足量的铜 或锌络合物发挥理想的抗肿瘤治疗效果。 [0004]因此， 在现有公开技术中， 有报道提出分开给予含铜或锌元素化合物和双硫仑的 递药策略， 这一方法不仅容易导致金属离子在正常组织的蓄积， 导致金属毒性， 并且由于铜 或锌元素化合物与双硫仑的药动学差异， 二者难以同步到达肿瘤组织形成足量的铜或锌络 合物。 也有报道提出二乙基二硫代氨基甲酸和铜或锌混合共递送， 这一递送策略容易在制 备和递送过程中形成毒性络合物， 造成全身毒副作用。 在现有已公开的技术中， 尚未有能实 现二乙基二硫代氨基甲酸类药物和铜或锌离子在递药载体制备及血液循环中不形成络合 物， 而在肿瘤组织中特异性 生长抗肿瘤络合物的报导。 [0005]光动力疗法(PDT)作为一种全身毒性小， 时空高度可控的肿瘤治疗策略近年来受 到了广泛的关注。 PDT疗法主要由三个关键要素： 光敏剂、 光、 氧气组成。 被光激活的光敏剂 将其激发态的能量传递给周围环境中的氧气从而产生活性氧和发出特定波长荧光。 ROS能 够作用于细胞内的关键生物分子如磷脂层、 蛋白质和核酸， 将其氧化直接杀死肿瘤细胞或 者通过诱导损坏肿瘤的脉管系统间接导致肿瘤细胞死亡。 由于光敏剂仅能够被特定波长的 光激活产生毒性， 因此PDT 可以选择性杀伤恶性肿瘤而不损害健康的其他组织。 同时光敏剂 的荧光可以用于肿瘤成像和疾病诊断。 但是基于PDT疗法的光敏剂处于实时开启状态， 患者 注射光敏剂后要进 行避光处理， 以减少对正常组织的暗毒性。 因此， 开 发一种在正常组织中 处于“关闭”状态， 而在肿瘤组织中经特异 性触发后呈现 “开启”状态的可激活型光敏剂也是 目前面临的技 术难题之一。说　明　书 1/5 页 3 CN 114099674 A 3