(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111371571.2 (22)申请日 2021.11.18 (71)申请人 东华大学 地址 201620 上海市松江区人民北路2 999 号 (72)发明人 沈明武　张蓓蕾　史向阳　 (74)专利代理 机构 上海泰能知识产权代理事务 所(普通合伙) 3123 3 代理人 孙健 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/36(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 一种载药纤维微球及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种载药纤维微球及其制备方 法和应用， 将PLGA短纤维表面偶联PEI ‑DTPA， 进 而通过DTPA螯合Gd3+， 并在PLGA短纤维表面修饰 HA， 得到功能化短纤维PGH  SFs； 将PGH  SFs与DOX 共混在含有0.1wt％明胶的水溶液中， 得到的分 散液依次通过电喷雾和戊二醛交联得到具有MR 成像和靶向特异性功能的载药纤维微球DOX@ PGH。 本发明制备工艺简单、 易于操作； 制备的多 功能化载药纤维微球可用于原发肿瘤模型的锚 固、 长效化疗和磁共振成像诊断， 进而达到肿瘤 治疗和抑制肿瘤转移的效果。 权利要求书1页 说明书11页 附图7页 CN 114224846 A 2022.03.25 CN 114224846 A 1.一种载药纤维微球， 其特征在于， 所述纤维微球以含功能化短纤维PGH  SFs、 药物的 原料， 通过电喷雾和交联获得； 其中功能化短纤维PGH  SFs的表面 修饰有Gd3+和HA。 2.根据权利要求1所述 微球， 其特 征在于， 所述药物为DOX。 3.一种载 药纤维微球的制备 方法， 包括： (1)将PLGA纳米 纤维膜加入含有PVA的水溶液中均质处理， 离心， 弃沉淀； 再对上层 液离 心， 收集沉淀， 冷冻干燥， 得到PLGA短纤维； (2)将PLGA短纤维分散在水中， 经EDC和NHS活化， 得到PLGA短纤维分散液； 将PEI溶于水 中， 加入DTPA， 搅拌 反应， 得到PEI ‑DTPA溶液； (3)将PEI ‑DTPA溶液和PLGA短纤维分散液混合， 搅拌反应， 然后加入钆盐水溶液， 继续 搅拌反应， 离心、 水洗、 冻干， 得到PG  SFs； (4)将HA溶于水中， 加入EDC和NHS活化， 得到活化的HA溶液， 然后将活化的HA溶液滴加 到PG SFs分散液中， 搅拌 反应， 离心、 水洗、 冻干， 得到PGH  SFs； (5)将PGH  SFs分散于含有0.1wt％明胶的水溶液中， 加入药物， 混合均匀， 电喷， 冷冻干 燥， 交联， 得到载 药纤维微球。 4.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中含有PVA的水溶液中， PVA 的浓度为0.2 ～0.5wt％； PLGA纤维膜与PV A水溶液的质量体积比为90 ‑120mg:40 ‑50mL。 5.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中均质处理工艺为： 均质机 转速为16000～16800rpm/min， 均质处理30～40min； 所述步骤(1)中离心参数为： 1000～ 1200rpm/min离心1～3min， 弃沉淀； 再对上层液离心参数为： 5000～6000rpm/min离心3～ 5min， 收集沉淀， 再次分散、 离心， 重复此操作3次。 6.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中PLGA短纤维与EDC的质量 比为8～10:1； EDC与NHS的摩尔比为1:1.0～1.2； PEI与 DTPA的摩尔比为1:40～ 50； 所述活化 时间为2～4h； 所述搅拌 反应时间为1～3 h， 温度为室温。 7.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中PLGA短纤维与PEI ‑DTPA 溶液的质量体积比为70 ‑80mg： 6‑8mL； 钆盐为Gd(NO3)3·6H2O； 所述Gd3+与DTPA的摩尔比为1 ～2:1； 所述搅拌 反应时间为1 ‑3天， 然后加入 钆盐水溶液， 继续搅拌 反应12‑18h。 8.根据权利 要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(4)中HA、 EDC和NHS的摩尔比为 1:18～20:18～20； PG  SFs与HA的质量比为1.5～2.0:1； 搅拌反应时间为1 ‑3天， 温度为室 温。 9.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述步骤(5)中PGH  SFs与药物的质量比 为3～5:1； 所述药物为DOX； 电喷的工艺参数为： 电压10kV， 注射泵流速2mL/h， 接收距离为 10cm， 使用浸在液氮中的铝箔为 收集装置， 环境温度25℃， 湿度30％； 所述交联为戊二醛交 联。 10.一种权利要求1所述载 药纤维微球在制备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114224846 A 2一种载药 纤维微球及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药物领域， 特别涉及一种载 药纤维微球及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]转移和侵袭是癌症患者死亡的主要原因。 超过90％的患者在诊断时， 具有转移侵 袭性的原位肿瘤细胞就已经发生脱落而进入到血液循环系统， 形成循环肿瘤细胞， 随着血 液循环定植到身体的远处器官， 建立转移性病变， 使得原发性肿瘤在人体转移扩散。 因此， 开发一种平台， 既能够治疗肿瘤还能从根本上抑制原位肿瘤转移和侵袭的发生是提高确诊 患者生存率的一项极具有前 景的策略。 [0003]静电纺短纤维由静电纺纳米纤维膜通过均质化技术加工而来。 相较于纳米纤维 膜， 短纤维由于其小尺寸性和良好分散性受到了更多的关注， 成为二维结构纤维膜向三维 立体结构转变的过渡平台， 这是组织工程领域中的一大进步， 也为静电纺技术在肿瘤治疗 方面提供了更多的可能。 [0004]检索国内外有关载药纤维微球制 备的文献和专利结果表明， 结合静电纺丝、 均质 技术和电喷雾技术制备多功 能载药纤维微球并用于肿瘤治疗和抑制肿瘤转移的研究尚未 见相关报道。 发明内容 [0005]本发明所要解决的技术问题是提供一种载药纤维微球及 其制备方法和应用， 填补 现有技术中载药纤维微球的技 术空白。 [0006]本发明的一种载药 纤维微球， 所述纤维微球以含功能化短纤维PGH  SFs、 药物的原 料， 通过电喷雾和交联获得； 其中功能化短纤维PGH  SFs的表面 修饰有Gd3+和HA。 [0007]所述药物为DOX。 [0008]本发明的载药 纤维微球由P LGA纳米纤维膜经均质处理后得到P LGA短纤维， 其表面 通过PEI‑DTPA螯合Gd3+， 并修饰HA， 进一步与D OX均匀混合后依次通过电喷和戊二醛交联而 得。 [0009]本发明的一种载 药纤维微球的制备 方法， 包括： [0010](1)将聚乳酸 ‑羟基乙酸PLGA纳米纤维膜加入含有聚乙烯醇PVA的水溶液中均质处 理， 离心， 弃沉淀； 再对上层液离心， 收集 沉淀， 冷冻干燥， 得到PLGA短纤维； [0011](2)将PLGA短纤维分散在水中， 经(3 ‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐EDC 和N‑羟基琥珀酰亚胺NHS活化， 得到PLGA短 纤维分散液； 将聚乙烯 亚胺PEI溶于水中， 加入二 乙烯三胺五乙酸 二酐DTPA， 搅拌 反应， 得到PEI ‑DTPA溶液； [0012](3)将PEI ‑DTPA溶液和PLGA短纤维分散液混合， 搅拌反应， 然后加入钆盐水溶液， 继续搅拌 反应， 离心、 水洗、 冻干， 得到PG  SFs； [0013](4)将透明质酸HA溶于水中， 加入EDC和 NHS活化， 得到活化羧基的HA溶液， 然后将 活化羧基的HA溶 液滴加到PG  SFs分散液中， 搅拌 反应， 离心、 水洗、 冻干， 得到PGH  SFs；说　明　书 1/11 页 3 CN 114224846 A 3