(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111408981.X (22)申请日 2021.11.23 (71)申请人 中山大学 地址 510006 广东省广州市大 学城外环东 路132号中山大 学药学院 (72)发明人 赵春顺　陈美旭　黄艳娟　黄泽倩　 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 31/122(2006.01) A61K 31/145(2006.01) A61K 31/69(2006.01) A61K 33/34(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种铜配位纳米载体及其制备方法和作为 肿瘤化疗药物的应用 (57)摘要 本发明公开了一种铜配位纳米粒及其制备 方法和作为肿瘤化疗药物的应用。 通过铜离子作 为金属离子节点， 与有机配体进行配位， 并通过 脂质稳定制备铜配位纳米内核。 再外层包裹磷脂 双分子层， 同时将肿瘤微环境响应的疏水药物包 裹于脂质层中， 形成粒径均一的纳米粒。 本方法 操作简单， 耗时短， 反应条件温和； 本材料生物相 容性好、 安全度高。 静脉注射后， 该粒子能响应于 肿瘤微环境， 比如， 肿瘤细胞内高水平谷胱甘肽 (GSH)或活性氧(ROS)， 或者高水平的酶， 如基质 金属蛋白酶等。 脂质层的药物能响应肿瘤微环境 断键， 争夺铜载体中的铜， 使纳米粒子解体， 形成 络合物并且释放有机配体药物， 共同作用于肿瘤 进行协同化疗， 在增强治疗效果的同时， 减少对 正常组织的安全性。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 114053418 A 2022.02.18 CN 114053418 A 1.一种铜配位纳米载体药物组合物， 其特征在于， 金属离子为铜 离子， 通过铜 离子与有 机配体的配位作用制得配位纳米内核， 对内核进行脂质包裹， 之后在脂质层包裹疏水性药 物， 即得到可分散 于水溶液中的铜配位纳米载体。 2.根据权利要求1所述的一种铜配位纳米载体药物 组合物， 其特征在于， 与铜 离子配位 的有机配体具有如下结构特性： 含有羧基、 膦酸基、 硼酸基、 O和O电子供体、 N和O电子供体或 N、 O及S电子供体等配位基团中的一种或多种； 所述含有配位基团的有机配体可以是具有肿瘤化疗作用或者免疫调节作用的分子或 前药分子； 所述分子或前 药分子， 可以是化药小分子， 也可以是天然药物小分子； 所述化药小分子可以是伊沙佐米、 硼替佐米或具有上述有机配体结构特征的其它化药 分子及其前体药物； 所述天然药物小分子可以是紫草素或具有上述有机配体结构特征的其他天然物质中 提取成分。 3.根据权利要求1所述的一种铜配位纳米载体药物 组合物， 其特征在于， 脂质层包裹的 疏水药物包含但不限于双硫仑及其类似物； 所述双 硫仑类似物为双 硫仑代谢产物二乙基二 硫代氨基甲酸酯(DTC)的前药分子； 所述DTC前药分子具有生理或物理刺激响应释药特性， 可响应肿瘤微环境释放DTC原形药物； 所述刺激响应DTC前药分子为谷胱甘肽(GSH)响应前 药分子、 反应活性氧(ROS)响应前 药分子或 酶响应前 药分子。 4.根据权利要求3所述的一种铜配位纳米载体药物组合物， 其特征在于， 所述GSH响应 DTC前药分子含有但不限于 ‑S‑S‑结构； 所述ROS响应前药分子的ROS敏感键为苯硼酸键、 缩 硫酮键或草酸酯键； 所述酶响应前药分子响应的酶为肿瘤细胞高表达的酶， 包括组织蛋白 酶、 豆荚蛋白酶、 FAP ‑α 酶或基金金属蛋白酶等。 5.根据权利要求1所述的一种铜配位纳米载体的制备方法， 基特征在于通过共沉淀法、 水热法或反向微乳液法制备铜配位纳米内核， 通过薄膜分散法包载 疏水药物。 6.根据权利要求4所述的一种铜配位纳米载体药物 组合物， 其特征在于DTC前药可在肿 瘤微环境中特异性释放DTC原形药物， 该DTC可争夺铜配位纳米内核中的铜离子， 于肿瘤原 位生成Cu(DTC)2络合物。 7.根据权利要求1～6项任一项所述的制备方法制得的铜配位纳米载体在制备治疗和/ 或预防癌症的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114053418 A 2一种铜配位纳米载体及其制备方 法和作为肿瘤化疗药物的 应用 技术领域 [0001]本发明属于纳 米材料及其制备领域， 具体涉及一种铜配位纳米粒及其制备方法和 作为肿瘤化疗药物的应用。 背景技术 [0002]含铜配位化合物由于铜离子的氧化还原活性和生物原性， 提供了多种生物活性途 径而受到广泛关注。 金属配合物的药理特性可以通过改变配体和供体原子的性质进行微 调。 含铜配合物是一种有效的抗肿瘤药物， 是传统含铂化疗的一种更便宜、 更安全的替代 品， 同时也是一种有效的抗菌、 抗结核、 抗疟 疾、 抗真菌和抗炎药物。 [0003]双硫仑(DSF)是一种FDA批准的用于戒酒的药物， 近年来研究发现其能产生代 谢物 二乙基二硫代氨基甲酸酯(DTC)， 与铜形成的复合物Cu(DTC)2具有强大的抗肿瘤 治疗作用。 然而， 虽然肿瘤部位内源性Cu2+浓度是正常组织的2～3倍， 但离形成足够的Cu(DTC)2从而 达到满意的抗肿瘤效果还很遥远。 因此， 有必 要补充外源性Cu2+来达到满意的治疗效果。 近 几年已经发展了一些外源性Cu2+递送的临床治疗方法， 如腹腔注 射或口服氯化铜或硫酸铜 溶液。 但由于Cu2+和DSF的药代动力学性质不同， 单独分开递送Cu2+和DSF很难实现二者在 肿瘤部位同步暴露以及充分的Cu(DTC)2螯合。 此外， 直接的Cu(DTC)2给药可能会引起严重 的全身毒性。 因此， 有必 要开发一种药物载体以保证同步但是二者分开的低毒性Cu2+和DSF 的共递送， 以实现选择性地触发 高毒性的Cu(DTC)2原位生 成， 实现高效、 良好生物 安全性的 从低毒性到高毒性的抗肿瘤治疗的策略。 发明内容 [0004]本发明的目的是提供一种具有肿瘤微环境响应的铜配位纳米载体用于肿瘤的化 疗。 即以铜离子为金属离子节点， 具有肿瘤抑制的有机配体药物作为其配体的同时， 在脂质 疏水层包裹DSF或者DTC前药分子， 同时在外层加上肿瘤细胞或者微环境靶向的靶头， 实现 肿瘤的靶向协同化疗。 期 望粒子到达肿瘤微环 境后， DTC前药可在肿瘤微环 境响应下特异 性 释放DTC原形药物， 释放的DTC争夺铜配位纳米内核中的铜离子， 生 成强效抗癌药物Cu(DTC) 2络合物， 同时配位内核随之解散， 释放具有肿瘤抑制的有机配体药物， 实现与Cu(DTC)2络 合物的协同抗肿瘤作用。 [0005]本发明的目的在于克服现有技术的两大缺陷： 一是克服游离DSF溶解性差、 稳定性 差及肿瘤靶向性差的问题， 二是克服单独分开递送铜离子和DSF很难实现二者在肿瘤部位 同步分布， 进 而难以生成足量的Cu(DTC)2螯合物的问题。 [0006]本发明的目的可以通过以下技 术方案来实现： [0007]一种铜配位纳 米载体药物组合物， 其特征在于， 所述金属离子为铜离子， 通过铜离 子与有机配体的配位作用制得配位纳米内核， 对内核进行脂质包裹， 之后在脂质层包裹疏 水性药物， 即得到可分散 于水溶液中的铜配位纳米载体。说　明　书 1/4 页 3 CN 114053418 A 3