(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111290752.2 (22)申请日 2021.11.02 (71)申请人 南京医科 大学 地址 210029 江苏省南京市江宁区龙眠大 道101号 (72)发明人 辛洪亮　曹想　李胜男　叶璐　 陆红丹　尹昊媛　 (74)专利代理 机构 北京思创大成知识产权代理 有限公司 1 1614 代理人 高爽 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 33/34(2006.01) A61K 41/00(2020.01)A61K 47/60(2017.01) A61K 47/62(2017.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C01G 3/02(2006.01) C07D 305/14(2006.01) C08B 37/08(2006.01) C09K 11/06(2006.01) (54)发明名称 一种集化疗/光动力治疗/化学动力治疗 “三 位一体”的脑胶质瘤递药系统及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种集化疗/光动力治疗/化 学动力治疗 “三位一体 ”的脑胶质瘤递药系统及 其制备方法。 该递药系统是将包 载有自发光光敏 剂分子的RGD 多肽修饰的脑胶质瘤靶向紫杉醇前 药纳米粒和过氧化铜纳米点分散在温度敏感型 水凝胶基质材料的三维骨架中。 该体系集化疗/ 光动力治疗/化学动力治疗 “三位一体 ”， 协同提 高胶质瘤术后治疗效果， 有效降低脑胶质瘤术后 复发的风险。 权利要求书2页 说明书8页 附图7页 CN 114224823 A 2022.03.25 CN 114224823 A 1.一种集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后 递药系统， 其特征在于该递 药系统是将包载有自发光光敏剂分子的RGD多肽修饰的脑胶质瘤 靶向紫杉 醇前药纳米粒和 过氧化铜纳米点分散在温度敏感型水凝胶基质材料 的三维骨架中； 其中， 所述的自发光光 敏剂分子是通过1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N ‑羟基琥珀酰亚胺反应得 到。 2.根据权利要求1所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系 统， 其特征在于所述的温度敏感型 水凝胶基质材 料为羟丙基甲壳素 水凝胶基质材 料。 3.一种权利要求1所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系统 的制备方法， 其特征在于该方法将包载有自发光光敏剂分子的RGD多肽修饰的脑胶质瘤靶 向紫杉醇前药纳米粒和过氧化铜 纳米点按质量比1： 1的比例混匀后， 加入5％的羟丙基甲壳 素水凝胶基质材 料， 4℃充分溶胀后， 搅拌均匀。 4.根据权利要求3所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系统 的制备方法， 其特征在于所述的羟丙基甲壳素水凝胶基质材料是通过以下方法制备得到 的： 称取11g氢氧化钠和4g尿素， 加入85ml蒸馏水， 搅拌溶解， ‑在‑20℃预冷4小时； 称取4g甲 壳素粉末分散于其中， ‑30℃机械搅拌2小时， ‑70℃冷冻6小时， 转移到 ‑20℃解冻4小时， 继 续溶解； 溶解过程中每2～3小时取出进行搅拌， 保证甲壳素分散均匀； 冷冻48 ‑72小时， 将得 到的样品在4℃中加入环氧丙烷10.6mL， 密封好后机械搅拌反应1小时， 再加环氧丙烷10mL 反应1小时， 最后10℃反应24h， 用3mol/L稀盐酸10℃调节pH至中性以终止反应， 加水稀释成 溶液状， 用截留分子量为10K  Da的透析袋透析除去未反应的小分子， 透析液冷冻干燥， 即 得。 5.根据权利要求3所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系统 的制备方法， 其特征在于所述的过氧化铜纳米点是通过以下方法制备得到的： 将0.5g聚乙 烯吡咯烷酮 溶解在5mL  0.01M的CuCl2·2H2O的水溶液中， 然后将5mL  0.02M的NaOH和100 μL   H2O2依次添加到上述混合物中， 搅拌30分钟后， 通过超滤收集涂覆 有聚乙烯吡咯烷酮的CP纳 米点， 并用水洗涤几次。 6.根据权利要求3所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系统 的制备方法， 其特征在于所述的包载有自发光光敏剂分子的RGD多肽修饰的脑胶质瘤靶向 紫杉醇前药纳米粒是通过以下方法制备得到的： 称取5mg的PTX ‑SS‑C18和5mg的自发光光敏 剂分子溶于0.5 mL无水二甲亚砜中， 在700rpm下室温搅拌， 通过微量注 射器缓慢将其滴加于 去离子水中， 搅拌反应25min后， 使用截留分子量为3500的透析袋对所得溶液进行透析2 4小 时， 后经0.45 μm和0.22 μm的微孔滤膜 过滤即得CL@NPPTX； 将RGD‑PEG2000‑DSPE溶于水中， 并在 室温下与CL@NPPTX搅拌混合， RGD ‑PEG2000‑DSPE/CL@NPPTX＝20/100， w/w。 7.根据权利要求6所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系 统， 其特征在于所述的PTX ‑SS‑C18是通过以下方 法制备得到的： 将1.0g二硫代甘醇酸与15mL 无水乙酸酐混合， 在氮气保护 下， 35℃搅拌反应3h， 待反应完全后， 旋转蒸发去除乙酸和多 余的乙酸酐， 旋蒸后的产物溶于二氯甲烷， 并加入1.49g的十八醇及65mg  DMAP， 室温下搅拌 反应15h后用1％HAc终止， 有机层用无水硫酸钠干燥， 粗产 物经硅胶柱层析纯化后得到中间 体HOOC‑CH2‑SS‑CH2‑COOC18， 将HOOC‑CH2‑SS‑CH2‑COOC18和HBTU在冰浴下溶于二氯甲烷， 并逐 滴加入N,N ‑二异丙基乙胺， 反应30min后加入200mg  PTX， 在避光条件 下， 继续室温反应10h，权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114224823 A 2待反应完全后， 混合物先后用1％HAc和纯水洗涤， 并用无水硫酸钠干燥， 粗产 物经硅胶柱层 析纯化， 干燥后得到PTX ‑SS‑C18。 8.根据权利要求6所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系 统， 其特征在于RGD ‑PEG2000‑DSPE是通过马来 酰亚胺和巯基的缩合制备 得到的。 9.根据权利要求8所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系 统， 其特征在于RGD ‑PEG2000‑DSPE具体制备方法为： 精确称取10mg的巯基化的RGD多肽溶于 1mL磷酸盐缓冲液中， 然后称取4m g的Maleimide ‑PEG2000‑DSPE溶于1mL的N,N ‑二甲基甲酰胺 中， 将二者先后缓慢滴加至8mL的磷酸盐缓冲液中， 磁力搅拌4小时后， 用截留分子量为 3.5kDa， 透析介质为纯 水的透析法除去DMF和未反应的巯基化RGD多肽， 后经冷冻干燥即得。 10.根据权利要求1所述的集化疗/光动力治疗/化学动力治疗的脑胶质瘤术后递药系 统， 其特征在于自发光光敏剂分子是通过以下方法制备得到的： 将0.08mmolCe6溶于无水 DMSO中， 依次加 入EDC和NHS， 反应后， 避光条件下50℃搅拌17小时； 然后将鲁米诺加 入上述 溶液中， 继续反应3天， 将反应液制砂， 使用柱层析法分离； 流动相比例为氯仿： 甲醇： 甲酸＝ 20： 1： 0.1， 旋转蒸发除去溶剂后得黑色固体产物。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114224823 A 3