(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111363298.9 (22)申请日 2021.11.17 (71)申请人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市 鼓楼区童家巷 24号 (72)发明人 陈莉　王俊杰　李娜　张雪玲　 张咏清　闻铭举　 (74)专利代理 机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 代理人 邢贤冬　徐冬涛 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61K 31/69(2006.01) A61K 47/54(2017.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一类CDDO硼酸酯前药及其制备方法与医药 用途 (57)摘要 本发明公开了结构如式 Ⅰ所示的CDDO硼酸酯 前药， n＝1～10的整数； X＝ ‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑ COO‑、‑CONH‑、‑OCO‑； Y＝‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑COO‑、‑ NHCOO‑、‑OCOO‑。 本发明CDDO硼 酸酯前药在正常 细胞的低ROS环境中巯基结合能力低， 而在肿瘤 微环境下释放活性原药、 具有选择性。 药理研究 表明， 本发明CDDO硼酸酯前药对多种肿瘤细胞的 增殖抑制作用显著优于CDDO， 且相比于阳性药 CDDO‑Me， 对正常细胞的毒 性较低， 具有良好的选 择性。 权利要求书2页 说明书14页 附图5页 CN 114106079 A 2022.03.01 CN 114106079 A 1.结构如式 Ⅰ所示的CD DO硼酸酯前 药： 其中， n＝1～10的整数； X＝‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑COO‑、‑CONH‑、‑OCO‑； Y＝‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑COO‑、‑NHCOO‑、‑OCOO‑。 2.根据权利要求1优选的CDDO衍生物， 其特征在于： n＝1～5的整数； X选自 ‑O‑、‑COO‑； Y 选自‑O‑、‑NHCOO‑。 3.CDDO硼酸酯前 药， 其特征在于： 选自以下化 合物： 4.一种权利要求1所述的CD DO硼酸酯前 药的制备 方法， 其特 征在于： 合成路线如下： 包括： 以DMF为溶剂， 在碱性试剂和催化剂存在的情况下， 式 Ⅱ所示的含有硼酸酯遮蔽 基团的中间体与CDDO反应得到CDDO硼酸酯前药； 其中， 含有硼酸酯遮蔽基团的中间体与 CDDO摩尔比为1.5:1； 所述的碱性试剂为碳酸钾， 碱性试剂与CDDO的摩尔比为2～4:1； 所述权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114106079 A 2的催化剂为 碘化钾， 催化剂与CD DO的摩尔比为0.3:1； 反应温度为80℃。 5.结构如式 Ⅲ所示的CD DO类衍生物： 其中， n＝1～10的整数； X＝‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑COO‑、‑CONH‑、‑OCO‑； Y＝‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑COO‑、‑NHCOO‑、‑OCOO‑。 6.根据权利要求5所述的CDDO类衍生物， 其特征在于： n＝1～5的整数； X选自 ‑O‑、‑ COO‑； Y选自‑O‑、‑NHCOO‑。 7.CDDO类衍生物， 其特 征在于： 选自以下化 合物： 8.权利要求1 ‑3任一项所述的CDDO硼酸酯前药或权利要求5 ‑7任一项所述的CDDO类衍 生物在制备抗肿瘤药物的用途。 9.根据权利要求8所述的用途， 其特征在于： 所述的肿瘤为乳腺癌、 胃癌、 肝癌、 黑色素 瘤、 非小细胞肺癌。 10.一种药物组合物， 其特征在于： 它是以权利要求1 ‑3任一项所述的CDDO硼酸酯前药 或权利要求5 ‑7任一项所述的CDDO类衍生物 为有效成分， 辅以药学上可接受的载体， 制成任 何药学上可接受的剂型。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114106079 A 3