(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111320170.4 (22)申请日 2021.11.09 (71)申请人 云南大学 地址 650091 云南省昆明市翠湖北路2号 (72)发明人 肖伟烈　汪伟光　梁新新　高路　 张兴杰　张芮菡　赵莹欣　李晓莉　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 代理人 王苗苗 (51)Int.Cl. C07D 407/04(2006.01) C07D 307/58(2006.01) A61K 31/365(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01)A61P 19/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 丁烯内酯衍生物及其应用以及一种药物组 合物 (57)摘要 本发明涉及药物 技术领域， 提供了丁烯内酯 衍生物及其应用以及一种药物组合物。 本发明提 供的丁烯内酯衍生物同时具有抗病毒和抗炎作 用， 能够用于制备抗病毒药物和抗炎药物， 尤其 是在治疗新冠肺炎的药物方面具有广阔的应用 前景。 实施例结果表明， 本发明提供的丁烯内酯 衍生物对SARS ‑CoV‑2Mpro具有抑制活性， 说明其 具有抗新冠病毒的作用， 且本发 明提供的丁烯内 酯衍生物能够抑制NLRP3炎症小体的激活， 从而 阻断巨噬细胞焦亡， 说明其具有抗炎作用。 权利要求书1页 说明书13页 附图5页 CN 113880820 A 2022.01.04 CN 113880820 A 1.丁烯内酯衍 生物， 其特 征在于， 具有式1～式12任意 一项所示的结构： 2.权利要求1所述的丁烯内酯衍 生物在制备抗病毒药物中的应用。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述抗病毒药物为抗新冠病毒肺炎的药 物。 4.权利要求1所述的丁烯内酯衍 生物在制备抗炎药物中的应用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述抗炎药物用于治疗由炎症 因子介导的 疾病； 所述炎症因子包括TNF ‑α 、 IL‑1β 、 IL‑6和IL‑8中的一种或几种。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述炎症因子介导的疾病包括痛风、 II型 糖尿病、 动脉粥样硬化、 阿尔茨海默病 、 帕金森病或肿瘤。 7.一种药物组合物， 包括治疗有效量的权利要求1所述的丁烯内酯衍生物和药学上可 接受的载体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113880820 A 2丁烯内酯衍生物及其应用以及 一种药物组合物 技术领域 [0001]本发明涉及药物技术领域， 特别涉及丁烯内酯衍生物及 其应用以及一种药物组合 物。 背景技术 [0002]近几年， 一种新型冠状病毒引起的疾病 ‑新型冠状病毒肺炎(Corona  Virus  Disease 2019， COVID ‑19)， 简称“新冠肺炎 ”， 开始在全球流行。 新冠肺炎患者有发热、 干咳、 呼吸困难、 肌痛、 疲劳等症状， 甚至会 出现重症急性呼吸综合征。 新冠肺炎传播性 强， 死亡率 高， 因而引发了全球关注。 2020年1月12日， 世界卫生组织(WHO)将该新型冠状病毒命名为 2019新型冠状病毒(2019 ‑nCoV)， 随后， 国际病毒分类学委员会于2月11日将新型冠状病毒 正式命名为SARS ‑CoV‑2。 [0003]冠状病毒是单链RNA病毒， 有四种类型(α、 β、 δ和γ)。 由于SARS ‑CoV‑2与SARS和 MERS冠状病毒的序列相似度分别为79％和50％， 因此被鉴定为β 冠状病毒株。 SARS ‑CoV‑2感 染宿主细胞后， 其RNA翻译表达出多聚蛋白前体， 进一步被主蛋白酶(main  protease,Mpro) 和木瓜样蛋白酶切割为多个非结构蛋白， 这些非结构蛋白是冠状病毒重要的功能蛋白。 Mpro 切割位点的特异性与微小RNA病毒的3C蛋白酶很相似， 因此Mpro也被称为3C样蛋白酶 (3CLpro)。 Mpro在β 冠状病毒 中高度保守， 是冠状病毒复制的关键酶， 在病毒将多肽加工成功 能蛋白的过程中起着主导作用， 而且人体内没有同源蛋白， 因此， Mpro被认为是一个理想的 研发抗病毒药物的作用靶点， Mpro抑制剂具有一定程度的广谱抗病毒 能力。 目前， 已经证明 以SARS‑CoV‑2Mpro为作用靶点的新药研发策略是有效可行的。 研究发现一些小分子(例如： 依布硒、 卡莫氟、 伊 维菌素)和天然产物(例如： 紫草素、 高三尖杉酯碱、 吐根碱、 千金藤素)对 Mpro具有良好的抑制作用， 被证明是有潜力的抗SARS ‑CoV‑2候选药物。 天然产物具有结构多 样性的特点， 其在防治新冠肺炎方面 也具有重要作用。 [0004]此外， 通过产生细胞因子和趋化因子产生强烈的炎症反应， 是新冠肺炎的一个特 点， 这也成为致命性肺炎的主要原因。 因此， 同时具有抗病毒和抗炎作用的药物在治疗新冠 肺炎方面具有独特的优势。 研究表明， 许多中药不仅能抑制病毒的复制， 还能缓解病毒引起 的过度炎症反应。 例如： 由13种中草药组成的中医方剂连花清瘟， 同时具有抗病毒和抗炎作 用， 被列入中华人民共和国国家卫生健康委发布的 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六 版)》 ， 并在新冠肺炎的临床治疗中发挥了积极作用。 另外， 最新的研究表明： 用于治疗流感 的传统中成药六神胶囊， 显示出抗新冠病毒的活性， 同时还具有抗炎作用。 然而， 这些中成 药的成分 复杂， 其中的有效成分及作用机制仍不清楚。 因此， 从天然产 物中寻找具有抗病毒 和抗炎作用的靶向抑制剂， 成为研发治疗新冠肺炎药物的有效的途径之一。 [0005]迄今， 现有技术中并没有丁烯内酯衍生物作为有效成分的药物组合物的报道， 也 没有丁烯内酯衍 生物抗病毒或抗炎作用的报道。说　明　书 1/13 页 3 CN 113880820 A 3