(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111373638.6 (22)申请日 2021.11.19 (71)申请人 药雅科技 （上海） 有限公司 地址 201800 上海市嘉定区菊园新区树屏 路588弄37号2042室 (72)发明人 梁永宏　许志勇　严文广　 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/5025(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 不可逆炔类杂环化合物FGFR抑制剂的制备 方法和用途 (57)摘要 本发明公开不可逆炔类杂环化合物FGFR抑 制剂的制备方法和用途， 其具有通式(I)所示的 化合物及其可药用的盐， 含有所述化合物和/或 其药用的盐的药物组合物、 应用所述化合物或可 药用的盐治疗或者预防FGF R激酶相关性病症、 特 别是肿瘤的药物中的用途， 这是一类含有炔类杂 环模板化合物， 同时公开了该类化合物的或其可 药用的盐的药物组合物的制备方法。 权利要求书1页 说明书14页 CN 114057749 A 2022.02.18 CN 114057749 A 1.如下所示的化 合物： 或其前药、 稳定同位素衍 生物、 可药用的盐、 溶剂化物、 异构体及其混合和形式。 2.一种药物组合物， 包含权利要求1所述的化合物或其前药、 稳定同位素衍生物、 药学 上可接受的盐、 溶剂化物、 多晶型物或异构体， 以及药 学上可接受的载体。 3.根据权利要求中任一项所述的化合物或其前药、 稳定同位素衍生物、 药学上可接受 的盐、 溶剂化物、 多晶型物或异构体在制备用来治疗FGFR介导的疾病的药物中的用途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其中所述FGFR介导的疾病为非小细胞肺癌、 食管癌、 黑 色素瘤、 胃癌、 多发性骨髓瘤、 肝癌、 胆管癌、 前列腺癌、 皮肤癌、 卵巢癌、 子宫内膜癌、 宫颈 癌、 膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 胶质瘤、 以及横纹肌肉瘤中的一种或多种。 5.根据权利要求3 中的任一项的化合物或其前药、 稳定同位素衍生物、 药学上可接受的 盐、 溶剂化物、 多晶型物或异构体， 以及药 学上可接受的载体， 其用作药物使用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114057749 A 2不可逆炔类杂环 化合物FGFR抑制剂的制备方 法和用途 技术领域： [0001]本发明涉及不可逆炔类杂环化合物FGFR抑制剂； 含有所述炔代杂环化合物或其可 药用的盐的药物组合物； 所述炔代杂环化合物或其可药用的盐的制备方法； 所述炔代杂环 化合物或其可药用的盐、 或含有 所述炔代杂环化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备 用于治疗和/或预防FGFR相关性病症、 特别是肿瘤的药物中的用途。 背景技术： [0002]成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast  Growth Factor Receptor， FGFR)是一类 受体酪胺酸激酶(RTK)， FGF R家族主要包 括FGFR1‑、 FGFR2、 FGFR3和FGFR4四种亚型。 FGF R1是 一种跨膜蛋白质， 属于受体酪氨酸激酶， 由三个主要部分组成： 即细胞外段、 跨膜区和细胞 段， 细胞外段是配体成纤维细胞生长因子(Fibroblast  growth factor， FGFs)的结合区。 FGFs也是一个多基因家族， 现已有19个成员， 即FGF1又称为酸性成纤维细胞生长因子 (acidic FGF， aFGF)， FGF2也称为碱性成 纤维细胞生长相关文档因子(basic  FGF， bFGF)， 它 们具有刺激成纤维细胞、 血 管内皮细胞、 平 滑肌细胞和 神经细胞生长的生物学活性。 [0003]然而， 当FGFR发生突变或者过表达时， 会引起FGFR信号通路的过度激活， 并进一步 诱发正常细胞癌变。 其中， RAS ‑RAF‑MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化； PI3K ‑AKT过度 激活会使得细胞凋亡受抑制； SATA与促进肿瘤侵袭和转移， 增强肿瘤免疫逃逸能力密切相 关； PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。 根据2015年发表在Clinical   CancerResearch的一项研究， 针对4853个各类实体瘤的下一代测序( NGS)显示， 大约有 7.1％的癌症中发现FGFR畸变(aberrations)并异常激活， 其中大部分是基因扩增(66％)， 其次是突变(26％)和重排(8％)。 几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFR畸变， 发生率较高 的癌症有尿非小细胞肺癌、 食管癌、 黑色素瘤、 胃癌、 多发性骨髓瘤、 肝癌、 胆管癌、 前列腺 癌、 皮肤癌、 卵巢癌、 子 宫内膜癌、 宫颈癌、 膀胱癌、 乳腺癌、 结肠癌、 胶质瘤、 以及横纹肌肉瘤 等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。 [0004]目前市场上已有一些非FGFR特异性药物， 比如pfizer的Sunitinib、 Eisai的 lenvatini和Boehringer  Ingelheimr的nintedanib。 而FDA批准上市的FGFR抑制剂只有 Balversa(Erdafitinib)和 Pemazyre(p emigatinib)。 进入临床的FGFR1/2/3的小分子抑制 剂有： Infigr atinib(BGJ398)和AZD4547， fisogatinib(BLU ‑554)、 Roblitinib(FGF401)、 H3B6527， lucitanib(E ‑3810)、 Futibatinib(TAS ‑120)、 RPN1371、 ICP ‑192、 derazantinib、 3D185、 BPI ‑17509、 HMPL‑453。 [0005]尽管FGFR抑制剂的开发吸引了国内外众多公司布局， 虽然已经有2个FGFR抑制剂 上市， 但由于其在治疗多种恶性肿瘤所展示的前景， 仍需要开发新的化合物。 经过不断努 力， 本发明设计一类拥有自主知识产权的对 FGFR‑1‑4蛋白激酶表现出优异活性的不可逆抑 制剂。说　明　书 1/14 页 3 CN 114057749 A 3