(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111356629.6 (22)申请日 2021.11.16 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 申请人 中国药科大学 （杭州） 创新药物研究 院 (72)发明人 柳文媛　曲玮　祝婉芳　刘富垒　 冯锋　韩凌飞　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 刘红阳 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 47/42(2017.01)A61K 47/36(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) (54)发明名称 中性粒细胞胞外杀菌网络响应性载药凝胶 及其制法和使法 (57)摘要 本发明公开了一种中性粒细胞胞外杀菌网 络响应性载药水凝胶及其制备方法和使用方法， 所述载药水凝胶包括正电性组蛋白和负电性海 藻酸钠； 所述制备方法包括将组 蛋白水溶液缓慢 滴加至海藻酸钠水溶液中， 溶液迅速发生沉淀； 收集白色沉淀， 将白色沉淀塑形成为片状的聚合 物复合物， 并放置至聚合物复合物变的几乎透 明， 得到水凝胶。 本发明所用材料生物相容性高， 制备条件简单温和， 利用肿瘤术后生理过程实现 水凝胶材料降解， 并实现NETs局部药物释放， 从 而纠正NETs局部的高免疫抑制作用； 同时本发明 所述水凝胶载药体系具有优于游离药物的抗肿 瘤转移疗效， 且术后植入方式方便简单， 有利于 临床应用。 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 CN 114099417 A 2022.03.01 CN 114099417 A 1.一种中性粒细胞胞外杀菌网络响应性载药水凝胶， 其特征在于， 所述载药水凝胶包 括正电性组蛋白和负电性海藻酸钠。 2.根据权利要求1所述的中性粒细胞胞外杀菌网络响应性载药水凝胶， 其特征在于， 所 述组蛋白为H 3。 3.一种根据权利要求1 ‑2任一所述的载药水凝胶的制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： (1)将组蛋白水 溶液缓慢滴加至海藻酸钠水 溶液中， 溶液迅速发生 沉淀； (2)收集白色沉淀， 将白色沉淀塑形成为片状的聚合物复合物， 并放置至聚合物复合物 变的几乎透明， 得到水凝胶。 4.根据权利要求3所述的载药水凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述的滴加 的方法为蠕动泵滴加。 5.根据权利要求3所述的载药水凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 组蛋白水溶 液浓度和海藻酸钠水 溶液浓度相同。 6.根据权利要求3所述的载药水凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 收集白色沉 淀的方法为离心。 7.根据权利要求3所述的载药水凝胶的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中， 放置温度为 4‑8℃。 8.一种根据权利要求1 ‑2任一所述的载药水凝胶的使用方法， 其特征在于， 所述使用方 法为将载药水凝胶冷冻干燥后浸入待载的药物的水溶液中， 静置一段时间以达到溶胀 平衡 的状态。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114099417 A 2中性粒细胞 胞外杀菌网络响应性载药凝胶及其制法和使法 技术领域 [0001]本发明涉及纳 米材料制备及生物医药领域， 尤其涉及一种中性粒细胞胞外杀菌网 络响应性载 药水凝胶及其制备 方法和使用方法。 背景技术 [0002]手术切除是恶性肿瘤的主要治疗方式。 手术切除肿瘤后， 手术过程中受损组织释 放各种生长因子和细胞因子以促进炎性反应和损伤修复， 但其中的一些因子也可以促进肿 瘤生长。 这些因子导 致肿瘤在切除原位复发， 同时也可以促进肿瘤远处转移的形成。 [0003]中性粒细胞会在炎症状态下， 释放精氨酸脱亚胺酶， 促使与DNA 结合的组蛋白结构 内的精氨酸瓜氨酸化， 使得正电性组蛋白变成电中性， 染色体解聚释放DNA链， 形成中性粒 细胞胞外杀菌网络NETs(neutrophil  extracellular  traps)， NETs由核酸物质组成， 不含 任何其他细胞骨架蛋白。 研究发现由于中性粒细胞NETs会脱颗粒释放基质金属蛋白酶形成 局部高浓度， 使NETs局部微环境免疫抑制程度加重， 促进肿瘤进 展与转移。 [0004]现有的针对肿瘤术后复发及转移的响应性水凝胶， 大多响应整个肿瘤组织或术后 切面。 尚未有针对NETs局部递药的载 药水凝胶。 发明内容 [0005]发明目的： 本发明的目的是提供一种纠正NETs局部的高免疫抑制作用、 抑制肿瘤 的复发与转移的中性粒细胞胞外杀菌网络响应性载药水凝胶； 本发明的另一目的是提供一 种中性粒细胞胞外杀菌网络响应性载药水凝胶的制备方法； 本发明的另一目的是提供一种 中性粒细胞 胞外杀菌网络响应性载 药水凝胶的使用方法。 [0006]技术方案： 本发明的中性粒细胞胞外杀菌网络响应性载药水凝胶， 所述载药水凝 胶包括正电性组蛋白和负电性海藻酸钠。 [0007]所述组蛋白为H2 A、 H2B、 H3或H4， 优选地 为H3。 [0008]一种上述的载 药水凝胶的制备 方法， 包括以下步骤： [0009](1)将组蛋白水 溶液缓慢滴加至海藻酸钠水 溶液中， 溶液迅速发生 沉淀。 [0010](2)收集白色沉淀， 将白色沉淀 塑形成为片状的聚合物复合物， 并放置至聚合物复 合物变的几乎透明， 得到水凝胶。 [0011]进一步地， 所述的滴加方法为蠕动泵滴加。 [0012]进一步地， 组蛋白水 溶液浓度和海藻酸钠水 溶液浓度相同。 [0013]进一步地， 收集白色沉淀的方法为离心。 [0014]进一步地， 放置温度为 4‑8℃。 [0015]一种上述的载药水凝胶的使用方法， 所述使用方法为将 载药水凝胶冷冻干燥后浸 入待载的药物的水 溶液中， 静置一段时间以达 到溶胀平衡的状态。 [0016]一种水凝胶载药系统， 该载药系统包括中性粒细胞NETs局部响应性水凝胶和加载 到该水凝胶中的药物； 该水凝胶由正电性组蛋白及负电性海藻酸钠组成， 中性粒细胞会在说　明　书 1/3 页 3 CN 114099417 A 3