(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111304088.2 (22)申请日 2021.11.05 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113968861 A (43)申请公布日 2022.01.25 (73)专利权人 杭州医学院 地址 310013 浙江省杭州市天目山路182号 (72)发明人 黄文海　王尊元　沈正荣　常新月　 章迟啸　梁美好　曾申昕　 (74)专利代理 机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 专利代理师 陈升华 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (56)对比文件 US 20100144705 A1,2010.0 6.10 WO 2015058084 A1,2015.04.23 WO 2015069441 A1,2015.0 5.14 CN 106928231 A,2017.07.07 WO 2015083008 A1,2015.0 6.11 Brahmam Pujala, et al. .Discovery of Pyrazolopyrimidi ne Derivatives as N ovel Dual Inhibitors of BTK and PI3Kδ. 《ACS Medicinal Chemistry Let ters》 .2016,第7 卷 1161-1166. 审查员 王凌霄 (54)发明名称 具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化合物及其 制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种具有PI3Kδ/BTK双靶点 活性的化合物及其制备方法和在制备预防或治 疗因PI3Kδ或BTK蛋白异常所引起的疾病的药物 制剂中的应用。 具体地， 本发明描述了式A化合 物。 本发明将两种抑制剂联合应用的主要优势在 于可通过互补协同作用实现 “1+1＞2”的治疗效 果， 而双靶点抑制剂不仅可以保证药物的治疗效 果， 同时也通过减少给药剂量， 降低了药物 ‑药物 相互作用的风险， 可 以进一步提高安全性， 因而 本发明提供的具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化 合物可以在制备预防或治疗因B细胞受体异常所 引起的疾病的药物制剂中广泛应用。 权利要求书3页 说明书17页 附图1页 CN 113968861 B 2022.10.21 CN 113968861 B 1.一种具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化 合物， 其特 征在于， 具有如下式A的结构： 其中， R具有以下 结构： 2.如权利 要求1所述的具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化合物在药学上可接受的盐， 其特 征在于， 所述药学上可接受的盐为盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 磷酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 丁酸盐、 草酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 富马酸盐、 牛磺酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐， 或其混合盐。 3.如权利要求1所述的具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 第一步： 3 ‑碘‑1H‑吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶‑4‑胺和3‑氟‑4‑甲氧基硼酸在 碳酸钠和1,1' ‑双 二苯基膦二茂铁二氯化钯作用下， 在N ‑甲基吡咯烷酮和水的溶剂体系中生成B ‑1结构的化 合物； 第二步： 加入3 ‑(3‑氟‑4‑甲氧基苯基) ‑1H‑吡唑并[3,4 ‑d]嘧啶‑4‑胺， 三苯基氧膦和三 苯基膦， 加入N,N ‑二甲基甲酰胺溶解， 氮气保护将其置于冰浴下， 滴加偶氮二甲酸二异丙 酯， 得到B ‑2结构的化 合物；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 113968861 B 2第三步： 中间体B ‑2与醇R3OH混合， 加入 三苯基膦TPP， 冰浴下滴加偶氮二甲酸二异丙酯， 搅拌反应， 并用TLC监测反应进程， 加水淬灭， 二氯甲烷萃取， 硅胶柱层析分离得到产物C ‑1； 其中， R3为以下 结构中的一种： 第四步： 上述得到的C ‑1产物在稀盐酸中， 脱除保护基， 得C ‑2； 其中， R4为以下结构中的一种： 第五步： 中间体C ‑2与R5取代的丙烯酸进行缩合反应， 得式A的结构的化 合物； R5为H， F或甲基， R5取代的丙烯酸 为 4.如权利 要求1所述的具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化合物在制备预防或治疗 因PI3Kδ 或BTK蛋白异常所引起的疾病的药物制剂中的应用。 5.如权利要求2所述的具有PI3Kδ/BTK双靶点活性的化合物在药学上可接受的盐在制 备预防或治疗因PI3Kδ 或BTK蛋白异常所引起的疾病的药物制剂中的应用。 6.如权利要求 4或5的应用， 其特 征在于， 所述的疾病为淋巴瘤， 或者 为自体免疫疾病。权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 113968861 B 3