(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111323136.2 (22)申请日 2021.11.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113980022 A (43)申请公布日 2022.01.28 (66)本国优先权数据 202111007597.9 2021.08.3 0 CN 202111118111.9 2021.09.23 CN (73)专利权人 南开大学 地址 300071 天津市南 开区卫津路94 号 (72)发明人 汪贞贞　吴琼　毛龙飞　李月明　 王欣　 (74)专利代理 机构 北京和信华成知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11390 专利代理师 李莹(51)Int.Cl. C07D 473/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/522(2006.01) 审查员 柴伟 (54)发明名称 具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及其制 备方法 (57)摘要 一种具有抗肿瘤活性的茶碱乙酸衍生物及 其制备方法。 所述茶碱乙酸衍生物具有式(J)所 示结构式。 其制备包括以下步骤： (1)以茶碱乙酸 为原料， 在缩合试剂作用下与3 ‑胺基苯乙炔发生 缩合反应得到N ‑3‑炔基苯基‑茶碱乙酰胺； (2)N ‑ 3‑炔基苯基 ‑茶碱乙酰胺与不同取代 基团的叠氮 类化合物反应得到目标化合物。 该类 茶碱乙酸衍 生物对多种肿瘤细胞都具有良好的抑制作用。 该 类衍生物制备方法简单原料易得， 对抗肿瘤活性 化合物发现具有重要意 义。 权利要求书3页 说明书24页 附图6页 CN 113980022 B 2022.06.21 CN 113980022 B 1.一种茶碱乙酸 衍生物J， 其特 征在于， 结构式为： 式中： R为 、 、 、  、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。 2.一种权利要求1所述的茶碱乙酸 衍生物J的制备 方法， 其特 征在于， 包括： （1） 、 茶碱乙酸与3 ‑氨基苯乙炔反应得到 ； （2） 、 与带有叠氮的化 合物反应得到目标化 合物。 3.如权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 的具体实施 方式包括： 在室温下， 将一定量的茶碱乙酸、 3 ‑氨基苯乙炔、 HATU、 DIPEA和DMF一起添加到反 应瓶中， 氮气保护下搅拌一段时间， 采用薄层色谱法监测反应过程， 反应完全后， 用油泵除 去DMF， 用二氯甲烷萃 取产物， 将有机层 浓缩至干， 用二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液洗涤， 合 并有机相， 用无 水硫酸钠干燥， 减压浓 缩， 在甲醇中重结晶， 得到权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 113980022 B 2， 所述的茶碱 乙酸、 3‑氨基苯乙炔、 HATU、 DIPEA的摩尔比 是1： 1.5： 1.5： 3 。 4.如权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 的具体实施 方式包括： 在反应瓶 中， 依次加入 ， 带有叠氮的化合物， 叔 丁醇， 水， 四氢呋喃， 无水硫酸铜和抗坏血酸钠， 在一定温度条件下反应一段时间， 原料反应 完全， 加入二氯甲烷， 过滤反应液， 得到黄色液体， 分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取两次， 合并有机相经无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩， 得到固体， 用层析柱分离， 得到目标化合物； 所 述的 与带有叠氮的化 合物的摩尔比为1： 1~2。 5.如权利要求2所述的茶碱乙酸衍生物J的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 的具体实施 方式包括： 提前将反应溶剂按照体积比为叔丁醇： 四氢呋喃： 水=1： 1： 1配好， 在反应瓶中， 依 次加入 、 带有叠氮的化合物， 叔丁醇， 水， 四氢呋喃， 无水 硫酸铜和抗坏血酸钠， 真空泵将空气抽出， 氮气保护， 70℃搅拌回流一段时间， 反应溶液呈 黄色， 采用薄层色谱法监测， 原料反应完全， 加入二氯甲烷萃取反应液多次， 合并所有有机 相， 饱和氯化钠洗涤至pH=7， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥后， 有机相加入活性炭， 搅拌， 抽 滤， 减压浓缩， 得到固体化合物， 之后用乙酸乙酯来重结晶， 取浓缩后的样品， 放在离心管 中， 在超声波震 荡的情况下， 逐滴地加入乙酸乙酯， 直到全 溶解， 逐滴缓慢加入石油醚， 有白 色固体析出， 取出， 静置， 离心， 倒掉溶剂， 加入少量异丙醇， 超声波震荡， 抽滤， 干燥， 得到纯权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 113980022 B 3