(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111397799.9 (22)申请日 2021.11.23 (71)申请人 温州医科 大学 地址 325027 浙江省温州市学院西路82号 (72)发明人 崔日　邹鹏　余芸　谢聪颖　 李绍堂　吴涛　 (74)专利代理 机构 杭州知闲专利代理事务所 (特殊普通 合伙) 33315 代理人 张勋斌 (51)Int.Cl. A61K 31/555(2006.01) A61K 31/357(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 双氢青蒿素在抗肿瘤药物的制备中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种双氢青蒿素在抗肿瘤药 物的制备中的应用， 所述抗肿瘤药物包含活性成 分， 所述的活性成分由双氢青蒿素和奥沙利铂组 成。 通过双氢青蒿素和奥沙利铂的联用， 可以有 效降低奥沙利铂 副作用， 克服奥沙利铂耐药性的 问题。 权利要求书1页 说明书8页 附图6页 CN 114010643 A 2022.02.08 CN 114010643 A 1.一种双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 所述的抗肿瘤药物包括 双氢青蒿素和奥沙利铂。 2.根据权利要求1所述的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 所述的 抗肿瘤药物用于治疗结肠癌； 所述的双氢青蒿素和奥沙利铂联合使用对结肠癌发挥 协同抗肿瘤作用； 双氢青蒿素使用剂量低于其 IC50。 3.根据权利要求1或2所述的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 所 述的双氢青蒿素和奥沙利铂协同抑制结肠癌细胞的增殖和诱 导结肠癌细胞的凋亡。 4.根据权利要求2所述的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 在所述 的双氢青蒿素和奥沙利铂联合使用协同诱导ROS生成以及ROS介导的多信号通路改变来发 挥抗肿瘤作用。 5.根据权利要求1或2所述的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 双 氢青蒿素和奥沙利铂通过协同诱导内质网应激蛋白(AT F4和p‑eIF2α )的高表达来 发挥抗肿 瘤作用。 6.根据权利要求5的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 内质网应激 激动剂联合应用于双氢青蒿素或奥沙利铂治疗结直肠癌。 7.根据权利要求1或2的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 双氢青 蒿素和奥沙利铂联合使用协同降低磷酸化STAT3的表达， 同时增加结肠癌细胞中磷酸化JNK 和p38的表达 。 8.根据权利要求7所述的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 双氢青 蒿素和奥沙利铂应用于STAT3高度激活和STAT3抑制剂耐药的结肠癌。 9.根据权利要求1或2的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 双氢青 蒿素通过抑制PRDX2的表达来发挥抗肿瘤活性。 10.根据权利要求9所述的双氢青蒿素在抗肿瘤药物制备中的应用， 其特征在于， 双氢 青蒿素和奥沙利铂应用于高表达PRDX2的结肠癌细胞。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010643 A 2双氢青蒿素在抗肿瘤药物的制备中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及一种双氢青蒿素在 抗肿瘤药物的制备中的应 用。 背景技术 [0002]结直肠癌(C RC)是全球第四大常见癌症， 也是癌症相关死亡的主要原因之一。 以奥 沙利铂为基础的治疗方案是CRC最常用的化疗方法， 但其副作用和耐药限制了其进一步的 临床应用。 因此， 迫切需要一种能最大限度降低奥沙利铂副作用、 提高其抗肿瘤活性的新型 联合治疗策略。 [0003]双氢青蒿素(DHA)是青蒿素的衍生物， 通过增加活性氧(ROS)的产生诱导多种癌细 胞凋亡。 然而， DHA的直接作用靶点以及DHA联合奥沙利铂治疗CRC的潜在分子机制仍不清 楚。 发明内容 [0004]本发明提供了一种双氢青蒿素在抗肿瘤药物的制备中的应用， 可以有效地克服奥 沙利铂在治疗CRC中存在的耐药性和副作用上的问题。 [0005]本发明的技 术方案如下： [0006]一种双氢青蒿素在抗肿瘤药物的制 备中的应用， 所述抗肿瘤药物包含活性成分， 所述的活性成分由双氢青蒿素和奥沙利铂组成。 [0007]作为优选， 所述的抗肿瘤药物用于治疗结肠癌。 [0008]作为优选， 所述的抗肿瘤药物用于抑制结肠癌细胞的增殖或用于诱导结肠癌细胞 的凋亡。 其中， 低和高浓度的D HA在结肠癌细胞中发挥 抗肿瘤活性， 而高浓度D HA主要通过诱 导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。 [0009]针对具体的结肠癌细胞(HCT116细胞和RKO细胞)， 作为优选， 所述抗肿瘤药物中， 奥沙利铂和DHA的摩尔比为12:1～3， 作为进一步的优选， 所述 奥沙利铂的浓度为60 μM， 所述 的DHA的浓度为5～15 μM。 此时， 两者可以发挥较强的协同作用， 增加对 结肠癌细胞的抑制效 果。 [0010]作为优选， 在所述的抗肿瘤药物中， 所述的双氢青蒿素通过改变ROS介导的多信号 通路增强 奥沙利铂在结直肠癌细胞中的抗肿瘤活性。 [0011]在本发明中， 我们发现DHA通过调节ROS介导的内质网应激、 转录激活因子3 (STAT3)、 c ‑jun氨基末端激酶(JNK)和p38信号通路协同增强奥沙利铂在结肠癌细胞中的抗 肿瘤活性。 DHA促进ROS生成通过抑制CRC细胞中过氧化物酶2(peroxiredoxin2， PRDX2)的表 达。 基因沉默PRDX2可致敏DHA介导的细胞生长抑制和ROS生成。 此外， 小鼠移植瘤模型显示 DHA和奥沙利铂联合治疗比单一药物有更强的抗肿瘤作用。 本发 明为DHA和奥沙利铂联合用 药在结直肠癌治疗的临床应用提供理论依据， 也为PRDX2作为结直肠癌治疗的靶点提供新 的实验依据和思路。说　明　书 1/8 页 3 CN 114010643 A 3