(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111285723.7 (22)申请日 2021.11.02 (66)本国优先权数据 202011218325.9 2020.1 1.04 CN (71)申请人 正大天晴药业 集团股份有限公司 地址 222062 江苏省连云港市郁州南路3 69 号 (72)发明人 于鼎　苏楠　王训强　张喜全　 陈杰　汪荣亮　申丽丽　 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 喹啉衍生物与PD-1单抗的药物组合 (57)摘要 提供一种喹啉衍生物与PD ‑1单抗的药物组 合， 其包含酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制 剂， 其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物 或其药学上可以接受的盐。 药物组合具有良好的 抗子宫内膜癌活性。 权利要求书1页 说明书20页 序列表3页 CN 114432438 A 2022.05.06 CN 114432438 A 1.一种药物组合在制备治疗或预防子宫内膜癌药物中的用途， 所述药物组合包 含： a)人类PD ‑1抗体， 所述人类PD ‑1抗体包含轻链和重链， 其中所述轻链包含轻链互补决 定区LCDR1、 LCDR2和LCDR3， 所述轻链互补决定区分别由SEQ  ID NO:1、 SEQ  ID NO:2和SEQ   ID NO:3所示的氨基酸序列组成， 且其中所述重链包含重链互补决定区HCDR1、 HCDR2和 HCDR3， 所述重链 互补决定区分别由SEQ  ID NO:4、 SEQ  ID NO:5和SEQ  ID NO:6所示的氨基 酸序列组成， 以及 b)酪氨酸激酶抑制剂， 其中所述酪氨酸激酶抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受 的盐， 2.根据权利要求1所述的用途， 其中式I的化合物的药学上可接受的盐为1 ‑[[[4‑(4‑ 氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉 ‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐， 优选为 二盐酸盐。 3.根据权利 要求1‑2任一项所述的用途， 其中所述人类PD ‑1抗体包含氨基酸序列如SEQ   ID NO:7所示的轻链可变区和如SEQ  ID NO:8所示的重链可变区。 4.根据权利要求1 ‑3任一项所述的用途， 其中所述人类P D‑1抗体是14C12H1L1。 5.根据权利要求1 ‑4任一项所述的用途， 所述药物组合是非固定组合。 6.根据权利 要求1‑5任一项所述的用途， 所述非固定组合中的人类PD ‑1抗体和式I化合 物或其药 学上可接受的盐各自呈 药物组合物形式。 7.根据权利要求1 ‑6任一项所述的用途， 所述子宫内膜癌为一型子宫内膜癌或二型子 宫内膜癌。 8.根据权利要求1 ‑7任一项所述的用途， 所述子宫内膜癌为晚期的， 或复发性的， 或转 移性的， 或不可切除的。 9.根据权利要求1 ‑8任一项所述的用途， 所述子宫内膜癌 为晚期复发性的， 或晚期转移 性的， 或晚期不可切除的。 10.根据权利要求1 ‑11任一项所述的用途， 所述药物 组合中式I化合物盐酸盐的统一施 用剂量在大约8mg/次、 10mg/次或12mg/次， 优选12mg/次， 14C12H1L1每次的统一施用剂量在 大约100mg、 大约150mg、 大约200mg、 大约250mg、 大约300mg、 大约350mg、 大约400mg、 大约 450mg、 大约500mg、 大约600mg、 大约700mg、 大约800mg、 大约900mg、 或大约1000mg， 优选 200mg。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114432438 A 2喹啉衍生物 与PD‑1单抗的药物组合 技术领域 [0001]本申请属于医药技术领域， 涉及可用于抗肿瘤的联合治疗。 具体的， 本申请涉及基 于喹啉衍 生物与PD‑1单抗的药物组合及其在预防或治疗子宫内膜癌中的用途。 背景技术 [0002]酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶， 在细胞内的信号转导中起 着重要的作用， 它参与正常细胞的调节、 信号传递和发育， 也与肿瘤细胞的增殖、 分化、 迁移 和凋亡密切相关。 许多受体酪氨酸激酶都与肿瘤的形成相关， 根据其细胞外区域结构的不 同可分为表皮生长因子受体(EGFR)、 血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、 血管内皮生长因子 受体(VEGFR)、 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。 [0003]安罗替尼(Anlotinib)是一种喹啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂， 其作为多靶点酪 氨酸激酶抑制剂(T KI)在影响肿瘤血管生 成和增殖信号传导方面 发挥作用， 主要靶点包括： 受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)1至3， 表皮生长因子受体(EGFR)， 成纤维细 胞生长因子受体(FGFR)1至4， 血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β， 以及干细胞因子受体 (SCFR)7、 8和9。 一项2期试验显示， 安罗替尼可改善无进展生存期， 并具有总体生存的潜在 益处(Han  B,et al.Br J Cancer.2 018； 118(5)： 654 ‑661)。 一项多中心、 双盲、 3期随机临床 试验显示， 在中国患者中， 安罗替尼导致延长的总生存期和无进展生存期， 这一发现表明， 安罗替尼耐受性良好， 是晚期NSCLC患者潜在的三线或进一步治疗用药(Han  B,et al.JAMA  Oncol.2018Nov； 4(11)： 1569‑1575)。 [0004]文献WO2008112407在实施例24中公开了一种喹啉衍生物类的酪氨酸激酶抑制剂 1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉 ‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺及其 制备方法， 它的结构式如式I所示： [0005] [0006]PD‑1(programmed  death‑1， PD‑1)是一种由活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞表达的 关键免疫检查点受体并介导免疫抑制， 其配体至少包括PD ‑L1和PD‑L2。 PD‑L1(Programmed   death‑ligand 1)又称为CD274或B7 ‑H1， 是由CD274基因编码的40kDa的1型跨膜蛋白， 是PD ‑ 1的一个配体。 PD ‑L1和PD‑1两者都属 于免疫球蛋白超家族并且都由两个细胞外Ig结构域， 即N末端V结构域和C末端恒定结构域组成。 PD ‑L1与程序性死亡受体 ‑1(PD‑1)和B7‑1(CD80)说　明　书 1/20 页 3 CN 114432438 A 3