(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111414597.0 (22)申请日 2021.11.25 (66)本国优先权数据 202011361204.X 2020.1 1.27 CN (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞 市松山湖园区工 业北路1号 (72)发明人 张英俊　黄建洲　任青云　殷俊俊　 刘为顺　 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 37/06(2006.01)A61P 31/20(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 31/16(2006.01) A61P 31/18(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 31/22(2006.01) (54)发明名称 嘧啶并吡啶类化 合物及其在药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及一种嘧啶并吡啶类化合物及其 在药物中的应用， 尤其是作为TLR8激动剂的用 途。 具体地 说， 本发明涉及通式(I)所示的化合物 或其立体异构体、 互变异构体、 氮氧化物、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可接受的盐或它的前药， 以 及它们作为药物的用途， 尤其是作为T LR8激动剂 的用途， 其中各变量如说明书所定义。 权利要求书6页 说明书47页 CN 114560857 A 2022.05.31 CN 114560857 A 1.一种化合物， 其为如式(I)所示的化合物或如式(I)所示的化合物的立体异构体、 互 变异构体、 氮氧化物、 溶剂化物、 代谢产物、 药 学上可接受的盐或它的前 药， 其中， X为 N或CRx； Y为N或CRy； 各Rx、 R4和R5独立地为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基或C1‑4 烷氧基； Ry为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氧基， 其中， 所 述的氨基、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基和C1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被 1、 2、 3、 4或5个Rw所 取代； R1为C1‑6羟基烷基、 C1‑6烷基、 5‑10个环原子组成的杂芳基、 ‑C1‑4亚烷基‑NRaCO‑R6、‑C1‑4 亚烷基‑NRbS(＝O)2‑R6或‑C(＝O)NRcR7， 其中， 所述的C1‑6羟基烷基、 C1‑6烷基、 5‑10个环原子 组成的杂芳基、 ‑C1‑4亚烷基‑NRaCO‑R6中的C1‑4亚烷基和 ‑C1‑4亚烷基‑NRbS(＝O)2‑R6中的C1‑4 亚烷基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代； 各R6和R7独立地为C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 5 ‑10个环原子组成的杂芳基 或3‑12个环原子 组成的杂环基， 其中， 所述的C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 5 ‑10个环原子组成的杂芳基和3 ‑12个 环原子组成的杂环基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代； 各Ra、 Rb和Rc独立地为氢、 氘、 C1‑4烷基或C1‑4卤代烷基； R2为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 羟基、 C1‑12烷基、 C2‑12烯基、 C2‑12炔基、 C1‑12卤代烷基、 C1‑12 烷氧基或 ‑C1‑4亚烷基‑R8， 其中， 所述的C1‑12烷基、 C2‑12烯基、 C2‑12炔基、 C1‑12卤代烷基、 C1‑12烷 氧基和‑C1‑4亚烷基‑R8中的C1‑4亚烷基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代； R3为氘、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 羟基、 C1‑12烷基、 C2‑12烯基、 C2‑12炔基、 C1‑12卤代烷基、 C1‑12烷氧 基或‑C1‑4亚烷基‑R8， 其中， 所述的C1‑12烷基、 C2‑12烯基、 C2‑12炔基、 C1‑12卤代烷基、 C1‑12烷氧基 和‑C1‑4亚烷基‑R8中的C1‑4亚烷基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代； R8为C1‑6烷氧基、 C3‑7环烷基、 C6‑10芳基、 5‑10个环原子组成的杂芳基或3 ‑12个环原子组 成的杂环基， 其中， 所述的C3‑7环烷基、 C6‑10芳基、 5‑10个环原子组成的杂芳基和3 ‑12个环原 子组成的杂环基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代； 各Rw独立地为氘、 F、 Cl、 Br、 OH、 氨基、 叔丁氧羰基、 C1‑4烷氧基、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基或 羟基C1‑4烷基。 2.根据权利要求1所述的化合物， 其中， Ry为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 C1‑4烷 基、 C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基， 其中， 所述的氨基、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基和C1‑4烷氧基各自权　利　要　求　书 1/6 页 2 CN 114560857 A 2独立地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代。 3.根据权利要求1所述的化合物， 其中， Ry为氢、 氘、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 ‑CH2F、‑CH2Cl、‑CHF2、‑CHCl2、‑CF3、‑ CH2CH2F、‑CH2CH2Cl、‑CH2CHF2、‑CH2CHCl2、‑CHFCH2F、‑CHClCH2Cl、‑CH2CF3、‑CH(CF3)2、‑ CF2CH2CH3、‑CH2CH2CH2F、‑CH2CH2CHF2、‑CH2CH2CF3、 甲氧基、 乙氧基、 1 ‑丙氧基、 2 ‑丙氧基、 1 ‑丁 氧基、 2‑甲基‑l‑丙氧基或2 ‑丁氧基， 其中， 所述的氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 ‑CH2F、‑CH2Cl、‑CHF2、‑CHCl2、‑CH2CH2F、‑CH2CH2Cl、‑CH2CHF2、‑ CH2CHCl2、‑CHFCH2F、‑CHClCH2Cl、‑CH2CF3、‑CH(CF3)2、‑CF2CH2CH3、‑CH2CH2CH2F、‑CH2CH2CHF2、‑ CH2CH2CF3、 甲氧基、 乙氧基、 1 ‑丙氧基、 2 ‑丙氧基、 1 ‑丁氧基、 2 ‑甲基‑l‑丙氧基和2 ‑丁氧基各 自独立地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代。 4.根据权利要求1或2所述的化合物， 其中， R1为C1‑4羟基烷基、 C1‑4烷基、 5‑6个环原子组 成的杂芳基、 ‑C1‑3亚烷基‑NRaCO‑R6、‑C1‑3亚烷基‑NRbS(＝O)2‑R6或‑C(＝O)NRcR7， 其中， 所述 的C1‑4羟基烷基、 C1‑4烷基、 5‑6个环原子组成的杂芳基、 ‑C1‑3亚烷基‑NRaCO‑R6中的C1‑3亚烷基 和‑C1‑3亚烷基‑NRbS(＝O)2‑R6中的C1‑3亚烷基各 自独立地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所 取代； 各R6和R7独立地为C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 5 ‑6个环原子组成的杂芳基 或4‑6个环原子组 成的杂环基、 其中， 所述的C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 5 ‑6个环原子组成 的杂芳基或4 ‑6个环原 子组成的杂环基各自独立 地未被取代或被1、 2、 3、 4或5个Rw所取代。 5.根据权利要求1所述的化合物， 其中， R1为‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑CHOHCH3、‑ CH2CH2CH2OH、‑CH2CHOHCH3、‑CHOHCH2CH3、‑CH2CH2CH2CH2OH、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁 基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 呋喃基、 吡 咯基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑 基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5 ‑三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 ‑CH2‑ NRaCO‑R6、‑CH2CH2‑NRaCO‑R6、‑CH2‑NRbS(＝O)2‑R6、‑CH2CH2‑NRbS(＝O)2‑R6或‑C(＝O)NRcR7， 其 中， 所述的 ‑CH2OH、‑CH2CH2OH、‑CHOHCH3、‑CH2CH2CH2OH、‑CH2CHOHCH3、‑CHOHCH2CH3、‑ CH2CH2CH2CH2OH、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 呋喃基、 吡咯 基、 吡啶基、 吡唑基、 咪唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 1,3,5 ‑三嗪基、 噻唑基、 噻吩基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基、 ‑CH2‑NRaCO‑R6中的‑CH2‑、‑CH2CH2‑NRaCO‑R6中的‑ CH2CH2‑、‑CH2‑NRbS(＝O)2‑R6中的‑CH2‑和‑CH2CH2‑NRbS(＝O)2‑R6中的‑CH2CH2‑各自独立地未 被取代或被1、 2、 3、