(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111309610.6 (22)申请日 2021.11.06 (71)申请人 四川大学 地址 610065 四川省成 都市武侯区一环路 南一段24号 (72)发明人 阮丽萍　李瑞　杨春博　杨润乾　 (74)专利代理 机构 北京中济纬天专利代理有限 公司 11429 代理人 郭萍 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/52(2017.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 45/06(2006.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 30/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药 颗粒及其制备方法 (57)摘要 本发明提供了基于介孔硅小分子阀门的协 同给药的载药颗粒及其制备方法， 所述载药颗粒 由表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒和药物 分子组成， 表 面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒 中， 阀门分子通过含二硫键的基团接枝在介孔硅 纳米颗粒表 面； 部分药物分子位于表 面接枝了阀 门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道中， 部分药物分 子与阀门分子通过疏水作用和静电作用结合形 成封堵阀门， 封堵阀门封堵住表 面接枝阀门分子 的介孔硅纳米颗粒的孔道结构的孔口； 该载药颗 粒中的二硫键能被谷胱甘肽切断， 二硫键被切断 后， 封堵阀门脱落， 实现孔道结构中负载的药物 分子的释放， 从孔道结构中释放的药物分子与封 堵阀门脱落形成的2 ‑硝基‑5‑巯基硫苯甲酸起到 协同抗肿瘤作用。 权利要求书2页 说明书13页 附图7页 CN 114053434 A 2022.02.18 CN 114053434 A 1.一种基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒， 其特征在于， 该载药颗粒由表 面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒和药物分子组成， 所述药物分子为荷正电且含有苯环结 构的亲水性抗肿瘤药物分子， 所述表面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒中， 阀门分子为2 ‑ 硝基苯甲酸， 阀门分子通过含二硫键的基团接枝在介孔硅纳米颗粒表面， 接枝阀门分子的 含二硫键的基团的结构如式( Ⅰ)所示， 部分药物分子位于表面接枝了阀门分子的介孔硅纳米颗粒的孔道中， 部分药物分子与 阀门分子通过疏水作用和静电作用结合形成封堵阀门， 封堵阀门封堵住 表面接枝阀门分子 的介孔硅纳米颗粒 的孔道结构的孔口； 该载药颗粒中的二硫键能被谷胱甘肽切断， 二硫键 被切断后， 封堵阀门脱落， 实现孔道结构中负载的药物分子的释放， 从孔道结构中释放的药 物分子与封堵阀门脱落形成的2 ‑硝基‑5‑巯基硫苯甲酸 起到协同抗肿瘤作用。 2.根据权利要求1所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒， 其特征在于， 表 面接枝阀门分子的介孔硅纳米颗粒的粒径为10 5～120nm。 3.根据权利要求1所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒， 其特征在于， 表 面接枝封堵阀门的介孔硅纳米颗粒中， 结构如式( Ⅰ)所示的连接了阀门分子的含二硫键的 基团的含量 为13wt.％～15wt.％。 4.根据权利要求1所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒， 其特征在于， 该 载药颗粒的载 药量至少为9％。 5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药 颗粒， 其特 征在于， 药物分子为阿霉素、 柔红霉素、 吡柔比星、 表柔比星或者丝裂 霉素C。 6.权利要求1至5中任一权利要求所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒 的制备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)制备巯基修饰的介孔硅纳米颗粒 将介孔硅纳米颗粒分散于无水乙醇中形成分散液A， 在氮气保护下向分散液A中滴加3 ‑ 巯丙基三甲氧基硅烷， 加热回流10～14h， 分离出反应产物并用水和乙醇洗涤， 然后加入酸 性乙醇溶液中， 加热回流1～2h， 将反应产物用乙醇洗涤后加入硝酸铵的乙醇溶液中， 加热 回流除去十六烷基三甲基溴化铵， 用水和乙醇洗涤后得到 巯基修饰的介孔硅纳米颗粒； 3‑巯丙基三甲氧基硅烷的滴加总量与介孔硅纳米颗粒的质量比为(0.6～1.9):1， 硝酸 铵的乙醇溶 液浓度为20～40g/L； (2)制备表面接枝2 ‑硝基苯甲酸的介孔硅纳米颗粒 将5,5‑二硫代双(2 ‑硝基苯甲酸)溶于无水乙醇， 将巯基修饰的介孔硅纳米颗粒分散于 乙醇中形成分散液B， 将 5,5‑二硫代双(2 ‑硝基苯甲酸)溶液与分散液B混合并搅拌反应10～ 14h， 将反应产物用水和乙醇洗涤， 即得表面接枝2 ‑硝基苯甲酸的介孔硅纳米颗粒； 5,5‑二硫代双(2 ‑硝基苯甲酸)与巯基修饰的介孔硅纳米颗粒的质量比为(0.8～1.2): 1； (3)负载药物 将表面接枝2 ‑硝基苯甲酸的介孔硅纳米颗粒加入药物溶液中， 在避光条件下于50～60权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114053434 A 2℃反应2～4h， 再于常温搅拌20～25h， 固液分离， 洗涤除去未进入孔道中以及与 2‑硝基苯甲 酸结合不稳定的药物分子， 即得 载药颗粒。 7.根据权利要求6所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒的制备方法， 其 特征在于， 步骤(1)中， 酸性乙醇溶液为浓盐酸 ‑乙醇混合液， 浓盐酸 ‑乙醇混合液中浓盐酸 与无水乙醇的体积比为(1～ 2):(8～9)， 分散液A中介孔硅纳米颗粒的浓度为3～6mg/mL。 8.根据权利要求6所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药颗粒的制备方法， 其 特征在于， 步骤(2)中， 5,5 ‑二硫代双(2 ‑硝基苯甲酸)溶液的浓度为30～50mg/mL， 分散液B 中巯基修饰的介孔硅纳米颗粒的浓度为10～15mg/mL。 9.根据权利要求6至8中任一权利要求所述基于介孔硅小分子阀门的协同给药的载药 颗粒的制备 方法， 其特 征在于， 步骤(3)中， 药物溶 液中药物的浓度为2 ～10mg/mL。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114053434 A 3