(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111365906.X (22)申请日 2021.11.18 (71)申请人 湖北大学 地址 430062 湖北省武汉市武昌区友谊大 道368号 (72)发明人 乔茜茜　李草　 (74)专利代理 机构 湖北武汉 永嘉专利代理有限 公司 42102 代理人 张秋燕 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/64(2017.01) A61K 31/704(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 35/00(2006.01)B82Y 40/00(2011.01) C01F 17/10(2020.01) C01F 17/36(2020.01) C09K 11/02(2006.01) C09K 11/77(2006.01) (54)发明名称 基于多肽-稀土纳米晶的多功能抗癌纳米材 料及其制备方法 (57)摘要 本发明公开一种基于多肽 ‑稀土纳米晶的多 功能抗癌纳米材料， 其特征在于， 它是一种多肽 包载药物阿霉素和NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的亲 水性纳米微球； 其中， P13肽的疏水端以非共价键 形式和药物阿霉素、 NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶结 合， 形成疏水核心； P13肽的亲水端作为靶向端形 成亲水的外壳。 本发明以多肽作为载体包载药物 阿霉素， 同时以包载NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的方 式， 将药物抑制和PDT法结合杀死肿瘤细胞。 本发 明以协同治疗的方式产生了显著的超加法(1+1 ＞2)效果， 比任何单一疗法显著性增强； 同时， 多 模态相结合的治疗方式， 还能有效地克服肿瘤的 多药耐药性； 除此 以外， 解决了多肽自身无荧光 特性导致载药体系无法荧 光追踪的缺点。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 114177310 A 2022.03.15 CN 114177310 A 1.一种基于多肽 ‑稀土纳米晶的多功能抗癌纳米材料， 其特征在于， 它是一种 多肽包载 药物阿霉素和NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的亲水性纳米 微球； 其中， 多肽的疏水端以非共价键形 式和药物阿霉素、 NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶结合， 形成疏水核心； 多肽的亲水端作 为靶向端形 成亲水的外壳。 2.一种基于多肽 ‑稀土纳米晶的多功能抗癌纳米材料， 其特征在于， NaYF4:Yb3+,Er3+纳 米晶和阿霉素、 多肽之间的质量比为1： 1 ‑5： 20‑30； 多肽采用P13肽。 3.一种基于多肽 ‑稀土纳米晶的多功能抗癌纳米材料的制备方法， 其特征在于， 首先将 NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶和药物DOX分别溶解在有机溶剂中， 分别得到NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶 的有机溶液和药物D OX的有机溶液； 接着将N aYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的有机溶液和药物DOX的 有机溶液混合， 再滴加P13肽水溶液， 在20 ‑40℃反应3 ‑20min后透析； 透析所得溶液经离心 收集上清液， 冷冻干燥后， 得到基于多肽 ‑稀土纳米晶 的多功能抗癌纳米材 料。 4.根据权利要求3所述的多功能抗癌纳 米材料的制备方法， 其特征在 于， 所述NaYF4:Yb3 +,Er3+纳米晶为六 方相晶体， 粒径小于20nm， Y3+/Yb3+/Er3+的摩尔比为2 2‑35： 1： 2‑4。 5.根据权利要求3所述的多功能抗癌纳米材料的制备方法， 其特征在于， 溶解药物DOX 的有机溶剂选自N,N ‑二甲基甲酰胺、 二氯甲烷中的至少一种； 溶解NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的 有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 二甲基亚砜、 N,N ‑二甲基甲酰胺中的至少一种。 6.根据权利要 求3所述的多功能抗癌 纳米材料的制备方法， 其特征在于， NaYF4:Yb3+,Er3 +纳米晶的有机溶液的浓度为0.5 ‑1mg/mL， 药物DOX的有机溶液的浓度为1 ‑4mg/mL， P13肽水 溶液的浓度为3 ‑6mg/mL； NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶和药物DOX、 P13肽之间的质量比为1： 1 ‑5： 20‑30。 7.根据权利要求3所述的多功能抗癌纳米材料的制备方法， 其特征在于， 所述透析的条 件为： 透析液选择去离子水、 PBS缓冲液或超 纯水， 透析温度为25 ‑30℃， 透析时间为12 ‑24h， 透析袋的截留分子量 为1000‑3500Da。 8.根据权利要求3所述的多功能抗癌纳 米材料的制备方法， 其特征在 于， 所述NaYF4:Yb3 +,Er3+纳米晶的制备方法包括如下步骤： 1)根据NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶中Y、 Yb、 Er、 Na元素的化学计量比， 按Y3+/Yb3+/Er3+的摩尔 比为22‑35： 1： 2‑4称取Y2O3、 Yb2O3、 Er2O3并用硝酸溶解后， 加入络合剂、 水和NaOH， 得到储备 液， pH在8 ‑10范围内； 其中， Y离子的浓度为0.44 ‑0.66mmol/mL、 Yb离子的浓度为0.015 ‑ 0.025mmol/mL、 Er 离子的浓度在0.04 ‑0.065mmol/mL， Na离子的浓度为1.25 ‑1.5mmol/mL； 络 合剂跟总稀土 离子之间的摩尔比为0.9 ‑1： 1； 2)将所述储备液中加入乙二醇、 表面活性剂和氢氟酸得到白色乳状胶体； 然后再加入 硝酸， 在180 ‑200℃反应18 ‑22h， 所得固体产物经洗涤干燥， 即NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶。 9.根据权利要求8所述的多功能抗癌纳米材料的制备方法， 其特征在于， 储备液与乙二 醇、 表面活性剂之间的比例为8 ‑10mL： 20‑30mL： 0.4 ‑0.6g； 氢氟酸所含F离子与储备液中稀 土离子总量之间的摩尔比为8 ‑12： 1。 10.根据权利要求8所述的多功能抗癌纳米材料的制备方法， 其特征在于， 络合稳定剂 以选自乙二胺四乙酸二钠、 2 ‑噻吩甲酰三氟丙酮、 乙二胺四乙酸四钠盐中的至少一种； 表 面 活性剂以选自十六烷基三甲基溴化铵、 己基三甲基溴化铵中的至少一种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114177310 A 2基于多肽 ‑稀土纳米晶的多功能抗癌纳米材料及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及纳 米材料， 具体地， 涉及一种基于多肽 ‑稀土纳米晶的多功能抗癌纳 米 材料及其制备 方法。 背景技术 [0002]基于纳米载体的肿瘤单模态治疗能够取得一定的治疗效果， 但是， 肿瘤的复杂性、 多样性和异质性使得单一的治疗形式往往不能完全根除肿瘤。 因此， 目前临床研究的趋势 己由单一治疗逐渐转向联合治疗以提高治疗效果。 [0003]在多功能材料治疗疾病的研究中， 上转换纳米发光材料以其能够吸收NIR光并将 其转化为光、 热的特点备 受研究人员的青睐。 在众多的上转换材料中， 光子转换能力较高的 当属六方NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶。 虽然NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶修饰载药体系治疗肿瘤的功 能性研究已有很多报道， 但NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的光热效应和多肽载药联用对载药体系 的形态结构以及生物学效应等方面的影响还没有人做过系统的研究。 发明内容 [0004]本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术存在的不足而提供一种多功能 抗癌载药纳米材料及其制备方法。 该多功能抗癌载药纳米材料具有优异的光热效应、 载药 能力、 靶向作用和缓释作用。 [0005]本发明为 解决上述 提出的问题所采用的技 术方案为： [0006]一种基于多肽 ‑稀土纳米晶的多功能抗癌纳米材料， 其是一种多肽包载药物 阿霉 素(DOX)和NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的亲水性纳米微球； 其 中， 多肽的疏水端以非共价键形式 和药物阿霉素、 NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶结合， 形成疏水核心； 多肽的亲水端作 为靶向端形成 亲水的外壳。 [0007]按上述方案， 该多功能抗癌纳米材料中， NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶和阿霉素、 多肽之 间的质量比为1： (1 ‑5)： (20‑30)； 多肽采用P13肽等。 [0008]本发明所述基于多肽 ‑稀土纳米晶的多功能抗癌纳米材料的制备方法， 首先将 NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶和药物DOX分别溶解在有机溶剂中， 分别得到NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶 的有机溶液和药物D OX的有机溶液； 接着将N aYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的有机溶液和药物DOX的 有机溶液混合， 再滴加P13肽水溶液， 在20 ‑40℃反应3 ‑20min后透析； 透析所得溶液经离心 收集上清液， 冷冻干燥后， 得到基于多肽 ‑稀土纳米晶 的多功能抗癌纳米材 料。 [0009]上述制备方法中， 所述NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶为六方相晶体， 粒径小于20nm， Y3+/ Yb3+/Er3+三者的摩尔比为(2 2‑35)： 1： (2‑4)。 [0010]上述制备方法中， 溶解药物DOX的有机溶剂选 自N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、 二氯甲 烷(DCM)等中的至少一种； 溶解NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的有机溶剂选自甲醇(MeOH)、 乙醇 (ET)、 二甲基亚砜(DMSO)等中的至少一种。 [0011]上述制备方法中， NaYF4:Yb3+,Er3+纳米晶的有机溶液