(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111291065.2 (22)申请日 2021.11.03 (71)申请人 辽宁大学 地址 110000 辽宁省沈阳市沈北新区道义 南大街58号 (72)发明人 李丽　韩莎莎　李旭蕊　刘宇　 (74)专利代理 机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代理人 金春华 (51)Int.Cl. A61K 47/61(2017.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01)C08G 83/00(2006.01) (54)发明名称 巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架作为 药物口服载体及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及口服给药系统制备领域， 具体涉 及巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架作为药 物口服载体及其制备方法和应用。 所述金属有机 框架以Zr为金属离子， 以2,6 ‑萘二酸为有机配 体， 然后将药物装载入其中， 得到Zr ‑NDC， 再用巯 基壳聚糖在其表面进行包 裹后得到TCS ‑Zr‑NDC@ Drug。 本发明制备过程简单方便， 得到的药物载 体材料性能优良。 TCS ‑Zr‑NDC@Drug既可以防止 Zr‑NDC在胃的降解， 提高其在酸性环境中的稳定 性， 又可以与肠黏液层糖蛋白中富含半胱氨酸的 区域形成二硫键， 显著增加该药物 递送系统对肠 粘膜的粘附性与透过性， 可以为金属有机框架作 为药物口服载体提供保障。 权利要求书1页 说明书8页 附图5页 CN 113893355 A 2022.01.07 CN 113893355 A 1.巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架， 其特征在于， 以Zr作 为金属离子， 2,6 ‑萘二酸 为有机配体， 得到Zr ‑NDC， 并采用巯基壳聚糖对Zr ‑NDC进行表面修饰， 得到的药物载体材 料。 2.权利要求1所述的巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架的制备方法， 其特征在于， 包 括如下步骤： 1)于容器中， 依次加入Zr Cl4、 2,6‑萘二酸、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 乙酸和去离子 水， 混合均 匀后， 进行反应， 冷却， 离心， 洗涤， 干燥， 得到Zr ‑NDC； 2)将药物溶于乙醇中， 再将Zr ‑NDC溶于乙醇中， 二者超声分散混合， 搅拌一定时间， 旋 转蒸发， 洗涤， 离心， 干燥， 得 载药金属有机 框架Zr‑NDC@Drug； 3)将载药金属有机框架Zr ‑NDC@Drug的乙醇分散溶液和巯基壳聚糖的醋酸水溶液混合 后， 搅拌， 离心， 洗涤， 干燥， 得 金属有机 框架载药系统材 料TCS‑Zr‑NDC@Drug。 3.根据权利要求2所述的巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架的制备方法， 其特征在 于： 步骤1)中， 所述的反应温度为10 0～130℃， 反应时间为12 ～36h。 4.根据权利要求3所述的巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架的制备方法， 其特征在 于： 步骤2)中， 药物与Zr ‑NDC的质量比为2 ～5:2。 5.根据权利要求4所述的巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架的制备方法， 其特征在 于： 步骤2)中， 超声温度为25～75℃； 搅拌时间为1～12h 。 6.根据权利要求5所述的巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架的制备方法， 其特征在 于： 步骤3)中， 按质量比， Zr ‑NDC@Drug： 巯基壳聚糖＝1： 1～ 2.5。 7.根据权利要求6所述的巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架料的制备方法， 其特征 在于： 步骤3)中， 搅拌时间为0.5～ 2h。 8.权利要求1所述的巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架在制备口服给药系统中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113893355 A 2巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框架作 为药物口服载体及其 制备方法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及口服给药系统制备领域， 具体涉及巯基壳聚糖表面修饰的金属有机框 架作为药物口服载体及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]金属有机框架(Metal ‑Organic Frameworks)， 简称MOFs， 是一类新兴的非常有前 途的结晶微孔材料， 由金属离子或金属簇与有机桥连配体通过配位作用构筑出的具有周期 性网络结构的固体材料。 MOFs应用广泛， 包括气体分离和存储、 催化、 传感、 燃料电池、 电子 器件、 药物递送 等多个领域。 当前 组成MOFs的金属有主族 元素、 过渡 元素、 镧系元素等， 另外 金属元素具有多种价态， 能进 行不同的配位结合。 有机配体的种类繁多， 早期通常使用含氮 的有机配体进行MOFs 的组构， 后期发现采用羧酸类配体构建的MOFs具有更好的稳定性， 比 较容易对其进 行表面修饰。 这些独特的优势使得M OFs材料作为一种良好的药物载体得到了 广泛地研究。 [0003]然而绝大多数的MOFs本身配位键弱， 易被胃酸破坏， 在胃肠道 条件的稳定性差， 限 制了其在口服给药的应用。 2016年， 有学者采用改性的聚己内酯对M OFs进行修饰， 实现了紫 杉醇和顺铂的口服给药。 2017年， Hidalgo等采用壳聚糖修饰的MIL ‑100装载布洛芬， 制备出 一种适合口服给药的纳米M OFs载体。 通过前人的探索， 我们可以看出， 表 面修饰既可以保留 MOFs的优势， 又 可以为口服药物递送系统提供 稳定性。 [0004]查阅资料发现， 巯基壳聚糖(TCS)是一种生物相容性多糖可以防止MOFs在胃的降 解， 还可以与肠黏液层糖蛋白中富含半胱氨酸的区域形成二硫键， 这种共价键要强很多， 显 著增加了TCS对肠粘膜的粘附性与透过性。 因此， 在MOFs的表 面修饰TCS， 既可以防止MOFs在 胃的“计划外”降解， 提高其稳定性， 又可以通过TCS改善肠黏膜的通透性， 为MOFs作为药物 口服载体提供了 保障。 另外， 以锆为金属簇的MOFs(Zr ‑MOFs)具有优异的热稳定以及化学稳 定性， 应用领域十分广泛。 锆是一种生物相容性金属， 人体通常含有约300 mg的锆， 每日 的锆 摄取量建议为4.15mg， 在现有的MOFs中， Zr ‑NDC因其对水解的最佳稳定性和低毒性而特别 适合于生物应用。 基于此， 本发明提供了一种用于口服给药 的金属有机框架载药系统的制 备方法与应用。 发明内容 [0005]本发明的目的是提供一种经巯基壳聚糖修饰的金属有机框架口服给药载体。 采用 安全性和生物相容性较高的Zr ‑MOFs， 用巯基壳聚糖对其进 行表面修饰， 以此来保留MOFs的 优势， 同时又可以防止M OFs在胃的降解， 还 可以改善对肠的生物 黏附性， 提高肠粘膜的通透 性， 从而得到 MOFs口服给 药载体。 [0006]为实现上述目的， 本发明的技术方案如下： 一种经表面修饰的金属有机框架药物 载体材料， 其特征在于， 以Zr作为金属离子， 2,6 ‑萘二酸为有机配体， 得到Zr ‑NDC， 并采用巯说　明　书 1/8 页 3 CN 113893355 A 3