(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111389085.3 (22)申请日 2021.11.22 (71)申请人 中国人民解 放军总医院 地址 100853 北京市海淀区复兴 路28号 (72)发明人 徐风华　赵冠人　史振伟　杨飞　 (74)专利代理 机构 北京风雅颂专利代理有限公 司 11403 代理人 李弘 (51)Int.Cl. A61K 33/06(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 23/02(2006.01) (54)发明名称 治疗肿瘤的方法和组合物 (57)摘要 本发明涉及治疗肿瘤的方法和组合物。 一方 面， 本发明涉及一种注射液， 其包含以无水物计 的硫酸铝0.001％～0.2％、 和注射用水。 该注射 液中还可以包含局麻药； 例如选自下列的局麻 药： 利多卡因、 普鲁卡因、 氯普鲁卡因、 丁卡因、 可 卡因、 地布卡因、 丙胺卡因、 甲哌卡因、 布吡卡因、 依替度卡因、 美索卡因、 罗吡卡因、 匹罗卡因或达 克罗宁， 优选利多卡因例如盐酸利多卡因。 该注 射液中还可以包含选自下列的着色剂： 亚甲蓝、 靛蓝、 亮蓝、 专利蓝V、 龙胆紫、 硫酸铜、 叶绿素、 叶 绿素铁钠盐、 叶绿素铜、 叶绿素铜络盐、 叶绿素铜 钠盐、 坚牢绿， 优选亚甲蓝。 本发明还涉及所述注 射液在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。 本发 明的注射液 呈现优良的抑制肿瘤生长的效果。 权利要求书1页 说明书7页 CN 113893264 A 2022.01.07 CN 113893264 A 1.一种注射液， 其包含以无水物计的硫酸铝0.001%~0.2%、 和注射用水； 或者， 该注射液 包含铝盐和注射用水。 2.根据权利要求1的注射液， 其中硫酸铝的浓度 （以Al2(SO4)3计） 为0.002%~0.15%， 或者 为0.005%~0.1%。 3.根据权利要求1的注射液， 其中所述铝盐选自硫酸铝钾、 氯化铝、 乳酸铝、 麦芽酚铝、 硝酸铝、 氢氧化铝、 磷酸铝； 例如注射液中所述铝盐以铝离子计的浓度为0.0585~ 11.696mmol/L， 或者 为0.1169~8.772mmol/L， 或者 为0.2924~5.848mmol/L。 4.根据权利要求1的注射液， 其中还包含局麻药； 例如选自下列的局麻药： 利多卡因、 普 鲁卡因、 氯普鲁卡因、 丁卡因、 可卡因、 地布卡因、 丙胺卡因、 甲哌卡因、 布吡卡因、 依替度卡 因、 美索卡因、 罗吡卡因、 匹罗卡因或达克罗宁， 优选利多卡因例如盐酸利多卡因。 5.根据权利要求4的注射液， 其中所述局麻药在注射液中的浓度为0.5% ‑5%， 例如浓度 为0.2~2%， 例如1.5%。 6.根据权利要求1的注射液， 其中还包含着色剂； 例如选自下列的着色剂： 亚甲蓝、 靛 蓝、 亮蓝、 专利蓝V、 龙胆紫、 硫酸铜、 叶绿素、 叶绿素铁钠盐、 叶绿素铜、 叶绿素铜络盐、 叶绿 素铜钠盐、 坚牢绿， 优选亚甲蓝 。 7.根据权利要求5 的注射液， 其中所述着色剂在注射液中的浓度为0.0002% ‑0.02%， 例 如浓度为0.0 02%。 8.根据权利要求1的注射液， 其中所述硫酸铝是注射用级别的注射用硫酸铝； 例如， 所 述硫酸铝中重金属含量≤ 0.0005%、 铁盐含量≤ 0.004%、 砷盐含量≤ 0.0001%。 9.根据权利要求1的注射液， 其中： 所述注射用硫酸铝是如下方式制备得到的： 将常规硫酸铝(例如 市售的硫酸铝， 例如作 为净水剂的硫酸铝)溶于水中， 过滤、 往滤液中加入浓硫酸， 加热所得溶液至70 °以上使溶 解， 冷却至40℃ ‑60℃搅拌， 然后以3 ‑5℃/小时速度降温至室温， 过滤收集结晶， 用95%乙醇 洗涤室温干燥； 选择性重复上述 步骤， 得纯化的注射用硫酸铝； 或者 其中所述注射用硫酸铝其分子式为Al2(SO4)3·XH2O， 其中X为13.2 ‑16.2， Al2(SO4)3在 Al2(SO4)3·XH2O中含量为54.0 ‑59.0%， XH2O在Al2(SO4)3·XH2O中含量为41.0 ‑46.0%， 注射用 硫酸铝中重金属含量≤ 0.0005%、 铁盐含量≤ 0.004%、 砷盐含量≤ 0.0001%； 或者 其中包含： 注射用硫酸铝0.001%~0.2%例如0.002%~0.15%例如0.0025%~0.1%例如 0.005%~0.05%例如0.01%或0.02 %、 局麻药0.5%‑5%、 着色剂0.0 002%‑0.02%、 注射用水； 或者 其中包含： 注射用硫酸铝0.001%~0.2%例如0.002%~0.15%例如0.0025%~0.1%例如 0.005%~0.05%例如0.01%或0.02%、 局麻药盐酸利多 卡因0.5% ‑5%例如0.2~2%例如1.5%、 着色 剂亚甲蓝 0.0002%‑0.02%例如0.0 02%、 注射用水； 或者 其中包含： 铝盐以铝离子计的浓度为0.0585~11.696mmol/L， 或者为0.1169~ 8.772mmol/L， 或者为0.2924~5.848mmol/L、 局麻药盐酸利 多卡因0.5% ‑5%例如0.2~2%例如 1.5%、 着色剂亚甲蓝 0.0002%‑0.02%例如0.0 02%、 注射用水； 或者 所述硫酸铝注射液或铝盐规格为每瓶5ml、 10ml、 或20ml。 10.权利要求1~9任一项所述注射液在制备用于治疗肿瘤的药用中的用途； 所述肿瘤例 如是实体瘤， 例如选自： 膀胱癌、 肺癌、 肉瘤、 黑色素瘤、 乳腺癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113893264 A 2治疗肿瘤的方 法和组合物 技术领域 [0001]本发明涉及一种用于治疗肿瘤的硫酸铝注射液， 其包括硫酸铝和药用辅料， 其中 硫酸铝是注射用硫酸铝， 其中重金属含量≤0.0005％， 铁盐含量≤0.004％， 砷盐含量≤ 0.0001％。 本发明还涉及硫酸铝注射液的制备 方法。 背景技术 [0002]据本发明人的在先申请文献记载， 膀胱肿瘤的治疗以局部治疗为主， 全身治疗效 果不佳。 有手术， 放疗， 化疗和免疫疗法四种主要的治疗方法。 占膀胱肿瘤75 ‑80％的浅表 性 膀胱移行细胞癌的治疗一般采用经尿道电切、 术后辅以腔 内化疗的方法(是目前最适宜的 治疗方， 2021版 《中国膀胱癌诊断治疗指南》 ； 美国国立综合癌症网络(National   Comprehensive  Cancer Network)发布的恶性肿瘤临床实践指南 “Bladder cancer, version 3.2020”； 2020版欧洲泌尿外 科学会(EAU)指南； Babj uk M,Burger  M,Zigeuner  R, Shariat SF,van Rhijn BW,Comperat  E,et al.EAU guidelines  on non‑muscle‑ invasive  urothelial  carcinoma  of the bladder:update  2013.Eur  Urol 2013； 64: 639–53)， 这种方法最大的缺 点是复发率比较高。 [0003]本申请的发明人曾研制了复方硫酸铝注射液， 用于治疗膀胱肿瘤的新药， 其中含 硫酸铝浓度为8％(浓度以Al2(SO4)3计算)。 [0004]硫酸铝作为外用药， 用于治疗褥疮、 溃疡、 水泡、 瘙痒和皮炎等， 已被美国药典、 欧 洲药典、 英国药典等多国药典收载。 [0005]该品同类物溶液被用于膀胱内灌注治疗顽固性血尿， 现已证明是治疗顽固性血尿 最有效、 最安全、 耐受性最好的方法， 适于作为一线治疗。 国内有用其同类物(硫酸铝钾)溶 液灌注治疗卵巢囊肿、 肾囊肿的报道。 亦有其同类物(硫酸铝钾)作为主药用于治疗痔疮的 复方制剂已经在国内外上市。 以瘤体内注射治疗肿瘤为目的的研究， 除我院外， 国内、 外均 未见其他报道。 [0006]文献“Goswami  AK， Mahajan  RK， Nath  R， et al.How safe is 1％alum  irrigation  in controlling  intractable  vesical hemorrhage？ J  Urol 1993； 149(2)： 264‑7”和“Choong SK， Walkden  M， Kirby  R.The management  of intractable   haematuria.BJU  Int 2000； 86(9)： 951 ‑9”报道硫酸铝铵或硫酸铝钾溶液用于膀胱内灌注 治疗顽固性血尿是有效的。 在文献 “Ostroff EB， Chenault  OW.Alum irrigation for the  control  of massive  bladder  hemorrhage.J  Urol 1982； 128(5)： 929 ‑30”和 “Arrizabalaga  M， Extramiana J， Parra JL， et al.Treatment  of massive haematuria   with aluminous  salt.Brit  J Urol 1987， 60： 2