(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111324500.7 (22)申请日 2021.11.09 (71)申请人 淮阴工学院 地址 223003 江苏省淮安市高教园区枚乘 东路1号 (72)发明人 沈灿　姜东升　柳森　钱程　 刘楠楠　邓帅靖　刘希龙　徐航　 王智豪　汤雪聪　张怡然　叶玮　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 王艳 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/51(2006.01) A61K 47/60(2017.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 31/704(2006.01) (54)发明名称 用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用 的阿霉素 前药及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了用于肿瘤渗透增强性光热与 化疗联合使用的阿霉素前药及其制备方法， DOX 与NPC‑PEG‑SH反应后的巯基端连接光热转换材 料合成DOX ‑光热转换纳米颗粒； 进一步的， 通过 在PEG与PCL引入腙键来制备pHPP； 最后， 使用 pHPP包覆DOX ‑光热转换纳米颗粒制备DOX前药。 本发明制备的纳米药物具有肿瘤内渗透增强的 光热和化疗 联合使用的特性， 更有效对抗肿瘤细 胞。 该纳米药物具有智 能尺寸调控策略， 在血液 中具有较大尺 寸增强长循环， 肿瘤内解体为较小 尺寸的DOX ‑光热转换纳米颗 粒以增强渗透， DOX ‑ 光热转换纳米颗粒穿透到肿瘤深处后， 在近红外 光照下可以产生热量使DOX释放， 进而达到光热 与化疗联合的目的。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 114209824 A 2022.03.22 CN 114209824 A 1.一种用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药， 其特征在于， 所述阿 霉素前药包括载体、 负载在载体上的DOX ‑NH‑COO‑PEG‑SH和近红外光热转换材料， 所述载体 是在聚己内酯和聚乙二醇之间引入腙键的纳米载体， 所述DOX ‑NH‑COO‑PEG‑SH含有氨基甲 酸酯。 2.根据权利要求1所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药， 其 特征在于： 所述载体为pH响应的纳米载体。 3.根据权利要求1所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药， 其 特征在于： 所述近红外光热转换 材料包括金纳米棒或硫化铜纳米材 料。 4.权利要求1 ‑3任一项所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药 的制备方法， 其特 征在于： 包括以下步骤： 步骤一、 将DOX和NPC ‑PEG‑SH溶解于DMF中， 反应混合物在室温氮气气氛下搅拌， 纯化 后， 制得DOX ‑NH‑COO‑PEG‑SH， 再利用巯基端连接上近红外光热转换材料， 得到DOX ‑光热转 换纳米颗粒； 步骤二、 将PCL ‑COOH溶于DMF中， 然后加入EDC和 NHS催化， 使PCL ‑COOH上的羧基得以活 化， 然后加入 过量的N2H4•H2O反应过夜， 之后在去离子水中透析并冻干， 得到pHPNN； 然后， 将 PEG‑ALD和pHPN N混合溶于乙醇中， 加热回流， 然后在去离 子水中透析， 冻干， 得到pHP P； 步骤三、 将pHPP和DOX ‑光热转换纳米颗粒溶于DCM中， 然后逐滴加入到去离子水中， 并 将其超声乳化， 然后在旋蒸仪中将体系中的DC M去除， 过 滤， 冻干， 得到阿霉素 前药。 5.根据权利要求4所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药的制 备方法， 其特征在于： 所述步骤一中的盐酸DOX和NPC ‑PEG‑SH的摩尔比为1： （0.8~1.2） ， 所述 NPC‑PEG‑SH的分子量 为1K~14KDa。 6.根据权利要求4所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药的制 备方法， 其特征在于： 所述步骤二中的PCL ‑COOH、 EDC、 NHS和N2H4•H2O的摩尔比为1： 1： 1： （2.5 ~4） ； pHPNN与PEG ‑ALD的摩尔比为1： （0.8~1.2） ， 所述PCL ‑COOH的分子量为5K~14KDa， 所述 PEG‑ALD的分子量 为5K~14KDa。 7.根据权利要求4所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药的制 备方法， 其特征在于： 所述步骤三的DOX ‑光热转换纳米颗粒与pHPP的质量比为1： （4~20） ； DCM与去离子水的体积比为1： （5~20） 。 8.根据权利要求4所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药的制 备方法， 其特征在于： 所述步骤二中的EDC和NHS催 化为室温2~3小时， 加热回流时间为36~48 小时。 9.根据权利要求4所述的用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前药的制 备方法， 其特 征在于： 所述 步骤三的冰水中超声乳化10~15分钟。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114209824 A 2用于肿瘤渗透增强性光热与化疗联合使用的阿霉素前 药及其 制备方法 技术领域 [0001]本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域， 特别涉及用于肿瘤 渗透增强性 光热与化疗联合使用的阿霉素 前药及其制备 方法。 背景技术 [0002]纳米药物一度被认为是解决肿瘤化疗的有效途径， 因其具有诸如赋予化疗药物靶 向性、 提高药物溶解度、 延长药物在体内的半衰期、 降低药物的免疫原性、 促进药物的跨细 胞运输， 等优势。 纳米载体的使用在一定程度提升了化疗的治疗效果， 然而近年来却出现了 重大的质疑， 发现很多纳米药物(例如： 阿霉素脂质体 )虽然能够实现在肿瘤内的 有效富集， 但对临床治疗效果的提升却并不明显 。 [0003]近几年， 有专家提出了纳 米材料在 体内发挥作用所需要经历的CAPIR理论， 即纳米 载体在进入体内后需要经历体内长循环(Circulation)、 肿瘤内富集(Accumulation)、 肿瘤 内部渗透(Penetration)、 肿瘤细胞内吞(Internalization)以及药物释放(Drug  Release) 五个阶段， 药物的总体利用效率是每一步中利用效率的乘积。 因此， 只有确保每一步 都具有 较高的效率才能使纳米载体克服一系列肿瘤复杂环境(例如 多药耐药性等)， 达到较高的药 物利用效率。 这一理论解释了为何很多纳米药物能够在肿瘤内有效富集却无法取得 理想临 床效果的原因。 [0004]一方面， 纳米材料在肿瘤内富集与渗透对纳米材料尺寸的需求存在矛盾， 长循环 时需要较大尺寸， 渗透时需要较小尺 寸。 因此设计尺寸调控纳米材料， 使得其在体内长循环 至富集时保持较大尺寸， 富 集后在肿瘤内解体为小尺寸， 可以解决次难题。 [0005]另一方面， 药物释放在运送过程与到达细胞内存在矛盾， 运送过程需要药物不能 从载体中释放， 而到达肿瘤细胞内后需要药物快速释放。 通过物理包覆的方式包覆的药物 往往无法避免运送过程中因扩散而提前进入血液致使产生毒副作用。 化学键连接构成药物 前药是一种很好的解决上述问题的途径， 但是， 通常状况下， 一般化疗药物前药控释后 释放 出的可能不是化疗药物本体， 会有一定的官能团修饰， 这就会致使化疗药物的药效被大幅 度降低。 发明内容 [0006]发明目的： 本发明的所要解决的技术问题是提供了用于肿瘤渗透增强性光热与化 疗联合使用的阿霉素前药， 该前药能够在纳米颗粒在肿瘤部位富集的前提下， 增强药物的 渗透性进入肿瘤内部提高化疗有效性。 [0007]本发明的还要解决的技术问题是提供了该阿霉素前药制备方法及其应用。 本发明 一方面， 通过酸响应纳米药物包覆小尺寸DOX ‑光热转换材料， 可以实现尺寸调控。 另一方 面， 通过热可逆 官能团将DOX与光热转化材料共价连接， 实现药物的光热控释。 同时， 通过本 发明设计的光热控释阿霉素前药， 在光热条件下释放的药物分子为阿霉素本体， 不影响阿说　明　书 1/6 页 3 CN 114209824 A 3