(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111429558.8 (22)申请日 2021.11.29 (71)申请人 宜昌市第一人民医院 （三峡大 学人 民医院） 地址 443000 湖北省宜昌市西陵区解 放路2 号 (72)发明人 查运红　何小燕　李敏　魏钧　 方明　胡昕倩　余雅婕　叶芷　 赵海龙　 (74)专利代理 机构 南京灿烂知识产权代理有限 公司 323 56 代理人 赵丽 (51)Int.Cl. A61K 31/4412(2006.01) A61K 36/67(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01)A61P 25/00(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 7/04(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 27/02(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/18(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 荜茇酰胺抑制程序性坏死的新用途 (57)摘要 本发明属于医药技术领域， 本发明公开了一 种 天 然 产 物 活 性 成 分 荜 茇 酰 胺 (Piperlongumine)， 在体内外能够有效抑制受体 相互作用蛋白激酶 ‑1(Receptor ‑interacting   protein kinase 1,RIPK1)依赖的细胞程序性坏 死， 且毒性小。 本发明针对现有的治疗瓶颈， 为这 类以程序性坏死异常活化为特征的相关疾病的 治疗提供新的方案和希望 。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 113975275 A 2022.01.28 CN 113975275 A 1.荜茇酰胺在制备抑制程序性细胞 死亡产品中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述 程序性细胞 死亡是RIPK1 依赖的程序性细胞 死亡。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 荜茇酰胺在抑制T/S/Z诱导的程序性坏死 中的应用。 4.根据权利要求1 ‑3所述的应用， 其特征在于， 荜茇酰胺在人结肠癌细胞、 人T淋巴细胞 白血病细胞株及人急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞上抑制T/S/Z诱导的程序性坏死中的应 用。 5.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 荜茇酰胺抑制程序性坏死标志物RIPK1激 酶的S321位 点的磷酸 化水平。 6.荜茇酰胺在制备用于程序性坏死相关疾病的治疗药物中的应用。 7.权利要求5所述应用， 其特征在于： 所述疾病包括神经退行性疾病： 肌萎缩侧索硬化 症、 额颞叶痴呆、 运动神经元病、 多发性硬化、 阿尔兹海默病、 亨廷顿病、 脊髓小脑共计失调、 贝克杜氏肌营养不良、 脑出血、 缺血再灌注损伤、 克罗恩病、 急性胰腺炎、 器官移植、 肝脏疾 病、 年龄相关性黄斑 变性、 新冠肺炎、 肺炎、 系统性红斑狼疮、 银屑病 、 全身炎症反应综合征。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 113975275 A 2荜茇酰胺抑制程序性坏死的新用途 技术领域 [0001]本发明涉及一种荜茇酰胺作为 程序性坏死抑制剂的应用， 属于医药技 术领域。 背景技术 [0002]程序性坏死(Necroptosis)是近几十年来新发现的程序性细胞死亡(programmed   cell death,PCD)之一， 细胞给予肿瘤坏死因子α(Tumor  necrosis factorα,T NFα )刺激后， RIPK1(受体相互作用蛋白激酶1， recep tor interacting  protein kinase 1)、 RIPK3(受体 相互作用蛋白激酶3， rec eptor‑interacting  protein kinase 3)和MLKL(混合谱系激酶结 构域样假激酶， mixed ‑lineage kinase domain‑like pseudokinase)可形成 “程序性坏死 小体(Necrosome) ”， 诱导Necroptosis发生， 而这一过程 能被关键调 控分子RIPK1激酶特异 性抑制剂Necro statin‑1s(Nec‑1s)挽救。 Linde等人发现， 程序性坏死抑制剂可保护通过尾 静脉注射TNF ‑α 诱导的SIRS小鼠模型的体温降低并延长其 生存率。 [0003]细胞的主动性死亡在机体正常发育、 衰老， 抵抗病原微生物入侵、 维持内环境稳态 等生理活动中不可或缺， 其 失调往往导致 发育畸形、 免疫系统疾病、 神经退行性疾病及癌症 等多种疾病， 乃至个体的死亡。 因此， 对细胞程序性死亡进行干预， 对于疾病治疗研究有着 重要的意 义。 [0004]RIPK1和RIPK3参与炎症、 细胞应激和感染后的生 理反应。 环境线索(如细 菌或病毒 感染、 促炎刺激或细胞应激)激活这些途径， 产生复杂的信号， 对决定细胞命运的RIPK1起核 心作用。 许多炎症性、 感染性和退行性疾病都是由RIPK1激酶活性驱动的， 这使得它成为疾 病治疗的一个有价 值的靶点。 [0005]2020年7月15日发表的综述中进一步总结了与RIPK1相关的人类疾病， 其中就包括 以RIPK1为调节子的炎症 性肠病(克罗恩病)、 多发性硬化以及系统性红斑狼疮 。 已有几个不 同的研究团队的研究和临床数据 表明肌萎缩侧索硬化症、 缺血再灌注损伤、 缺血性脑卒中、 出血性脑卒中、 额颞叶痴呆、 阿尔茨海默氏病、 亨廷顿舞蹈症、 杜氏肌营养不良与RIPK1的活 化和程序性坏死密切相关。 [0006]因此， 通过研究发现细胞程序性坏死的抑制剂， 对于细胞死亡相关疾病的治疗具 有十分重要的意 义。 [0007]荜茇酰胺(piper longumine,CAS#:20069 ‑09‑4)又名荜 茇明碱(piplartine)、 哌隆 明， 是一种从药食同源的中药常用药材、 胡椒科植物荜 茇中提取的酰胺类生物碱类化合物， 在我国广东、 广西、 云南 等地有栽培， 资源非常丰富。 发明内容 [0008]本发明所要解决的技术问题是， 提供一种荜茇酰胺作为程序性坏死抑制剂的应 用。 [0009]为解决上述 技术问题， 本发明采用的技 术方案为： [0010]荜茇酰胺作为RIPK1抑制剂的应用。说　明　书 1/5 页 3 CN 113975275 A 3