(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111330890.9 (22)申请日 2021.11.11 (71)申请人 上海交通大 学 地址 200240 上海市闵行区东川路80 0号 (72)发明人 周元飞　何昆燕　 (74)专利代理 机构 上海汉声知识产权代理有限 公司 3123 6 代理人 陈蕾　胡晶 (51)Int.Cl. A61K 45/00(2006.01) A61K 31/585(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或 STAT3驱动疾病的药物或保健品中的应用 (57)摘要 本发明公开了蟾蜍甾烯类化合物在制备治 疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药物或保健品中 的应用。 蟾蜍甾烯类化合物在体外和体内显著抑 制EGFR和STAT3磷酸化， 降低其活性， 从而抑制 EGFR和STAT3调控 的下游信号分子， 促进肿瘤细 胞凋亡、 细胞毒性、 阻止细胞周期、 抑制细胞增 殖， 对EGF R和/或STAT3阳性肿瘤具有显著的抑制 作用， 对于将蟾蜍甾烯类化合物用于开发EGFR 和/或STAT3驱动疾病的治疗或协同治疗的药物 或保健品具有重要研究意 义和应用意 义。 权利要求书1页 说明书7页 附图9页 CN 114010789 A 2022.02.08 CN 114010789 A 1.蟾蜍甾烯类化 合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药物或保健品中的应用。 2.根据权利 要求1所述的蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药 物或保健品中的应用， 其特征在于， 所述EGFR和/或STAT3驱动疾病为由EGFR和/或STAT3信 号通路介导的肿瘤或慢性炎症性疾病。 3.根据权利 要求2所述的蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药 物或保健品中的应用， 其特征在于， 所述EGFR和/或STAT3信号通路介导的肿 瘤为神经胶质 瘤、 肺癌、 结直肠癌、 肝癌、 肺纤维化、 肝脏纤维化中的任意 一种或两种以上。 4.根据权利 要求1所述的蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药 物或保健品中的应用， 其特征在于， 所述蟾蜍甾烯类化合物 为蟾毒配基类化合物和/或蟾蜍 毒素类化 合物。 5.根据权利 要求1所述的蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药 物或保健品中的应用， 其特征在于， 将蟾蜍甾烯类化合物或其药学上可接受的盐制备成注 射液、 片剂、 粉针剂、 颗粒剂、 胶囊、 口服液剂、 膏剂、 或霜剂的药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114010789 A 2蟾蜍甾烯类化合物在制备治疗EGFR和/或STAT3 驱动疾病的药 物或保健品中的应用 技术领域 [0001]本发明属于蟾蜍甾烯类化合物的新用途技术领域， 具体涉及蟾蜍甾烯类化合物在 制备治疗EGFR和/或STAT3驱动疾病的药物或保健品中的应用。 背景技术 [0002]全国每年新发恶性肿瘤392.9万例， 发病率高达285.83/10万， 死亡病例数约为 233.8万例。 发病率前五位的恶性肿瘤分别是肺癌(57.26万)、 乳腺癌(45.29万)、 胃癌 (29.31万)、 结直肠癌(28.2万)、 肝癌(26.92万)。 死亡率前五位分别是肺癌(45.87万)、 肝癌 (23.72万)、 胃癌(21.16万)、 食管癌(13.68万)、 结直肠癌(13.61万)。 脑瘤位居中国恶性肿 瘤发病率和死亡率前十位， 神经胶质瘤在脑癌中占比超过三分之二， 手术加 放化疗后其总 体生存期在13 到15个月。 早诊断和手术切除配合 放化疗是恶性肿瘤患者的主 要治疗手段。 [0003]EGFR基因在肺癌、 乳腺癌、 结直肠癌、 脑癌等多种恶性肿瘤中扩增和/或突变， 与肿 瘤的发生发展密切相关。 超过60％的非小细胞肺癌患者表达EGFR， 而非小细胞肺癌患者在 肺癌中超过85％， 在神经胶质瘤中EGFR扩增和突变率接近50％。 STAT3在70％的肿瘤中过表 达或组成型激活， 进而上调 许多对生存和增殖相关基因的表达， 在肺癌、 结直肠癌、 肝癌和 神经胶质瘤中均有表达增加、 活性增强， 与肿瘤发生发展的密切关系倍受重视。 EGFR扩增 和/或STAT3过度激活促进多种恶性肿瘤的发生发展， 靶向抑制EGFR或/STAT3信号通路是治 疗多种恶性肿瘤的有效途径。 [0004]STAT3激活在肝脏纤维化和肺纤维化等慢性炎症疾病中也发挥重要作用， 抑制 STAT3信号 通路有望治疗该类疾病。 [0005]PTEN通过介导PIP3的去磷酸化从而抑制PI3K信号通路， 是抑癌基因， PTEN失活、 缺 失或表达减少在各种肿瘤中高频率 发生， 在神经胶质瘤中E GFR扩增伴随PTEN缺 失是恶性度 最高的肿瘤类型， 是导 致EGFR靶向治疗耐药性的重要病理机制。 [0006]针对EGFR的靶向治疗主要有小 分子酪氨酸激 酶抑制剂和单克隆抗体。 EGFR单抗联 合化疗是安全的， 但生存获益不明显。 EGFR小分子抑制剂已发展到第四代， 在疗效方面， 不 同的第一代药物之间疗效无显著性差异； 第二代比第一代药物疗效更佳； 第三代药物相对 于第一、 二代药物显示出更强大的抗肿瘤活性， 且对T790M突变治疗效果更好； 首个第四代 EGFR抑制 剂EAI045与ATP位点的结合不依赖于Cys  797， 从而克服了T790M/C797S突变患 者 的耐药问题， 布加替尼(brigatinib)是一种选择性的双靶点(ALK/EGFR)抑制剂， 对T790M获 得性耐药突变患者的客观缓解 率为25％。 [0007]目前还未有针对STAT3靶向治疗的小分子化合物进入临床运用， 其中OPB ‑31121和 OPB‑51602进入临床试验， 由于药代动力学性质和耐受性差， 这两种 抑制剂的临床试验暂时 终止。 [0008]蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(Bufo  bufo gargarizans  Cantor)或黑眶蟾蜍 (Bufo melanostictus  Schneider)的干燥分泌物， 作为一种传统中药， 具有镇痛、 消炎、 麻说　明　书 1/7 页 3 CN 114010789 A 3